Zytoreduktive Nephrektomie im Jahr 2025 – ein evidenzfreier Raum?

Die zytoreduktive Nephrektomie (CN) ist heutzutage weiterhin ein fester Bestandteil der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC). Doch ob und wann ein Patient einer CN zugeführt werden soll, bleibt eine Einzelfallentscheidung.

Sowohl in den Leitlinien der EAU als auch in der deutschen S3-Leitlinie ist die CN verankert. In der Vergangenheit konnte eine verzögerte Progression ebenso wie ein Überlebensvorteil für eine Kombination von CN mit einer Systemtherapie (Interferon alpha) gezeigt werden.^1–4 Mit dem Beginn der zielgerichteten Therapie, unter anderem den Tyrosinkinase-Inhibitoren, musste der Stellenwert der CN neu evaluiert werden.

Patientenselektion durch Risikostratifizierung

In der randomisiert-kontrollierten Studie CARMENA zeigte sich in einem „non-inferior design“ mit 450 1:1-randomisierten „Intermediate-“ & „Poor risk“-Patient:innen, dass die alleinige Systemtherapie mit Sunitinib der Kombination von CN und Sunitinib nicht unterlegen ist. Das mediane Follow-up lag bei 50,9 Monaten.⁵ Zu beachten ist jedoch, dass aufgrund einer hohen Anzahl an „Poor risk“-Patient:innen (43%) sowie einem hohen Anteil an T3/T4-Tumoren (CN + Sunitinib: 70,1% vs. Sunitinib allein 51,0%) der Vorteil einer zusätzlichen CN gemindert war. Zudem kam es in den 11,1 Monaten nach Randomisierung in 17% zu einem Cross-over von der alleinigen Sunitinib-Gruppe hin zur CN.^6–8

Trotz der genannten Limitationen brachte insbesondere das CARMENA-Update im Jahr 2021 wichtige Erkenntnisse, welche das therapeutische Vorgehen beeinflussen. So konnte in einer Post-hoc-Analyse gezeigt werden, dass bei einer Differenzierung der IMDC-„Intermediate risk“-Gruppe bei einen oder zwei IMDC-Risikofaktoren Unterschiede vorlagen. Patient:innen mit nur einem IMDC-Risikofaktor scheinen durch eine Kombination aus CN und Systemtherapie zu profitieren. Das Gesamtüberleben war, wenn auch noch nicht signifikant, verlängert (31,4 Monate vs. 25,2 Monate; HR: 1,30; p=0,2).⁹ Hieraus kann abgeleitet werden, dass die Nichtunterlegenheit von Sunitinib ohne CN primär für Patient:innen mit ≥2 IMDC-Risikofaktoren zu werten ist.

Eine große retrospektive Datenanalyse aus dem Jahr 2014 mit 1658 Patient:innen konnte für eine Kombination aus CN + Systemtherapie vs. alleinige Systemtherapie eine Progressionsverzögerung (PFS) (HR: 0,75; 95% CI: 0,66–0,85; p<0,001) und ein verlängertes Gesamtüberleben (OS) (HR: 0,60; 95% CI: 0,52–0,69; p<0,001) bestätigen. Die Studie zeigte zudem, dass IMDC-„Poor risk“-Patient:innen weniger von einer CN profitieren.¹⁰

Aufgrund der genannten Erkenntnisse ist im Rahmen der Evaluation einer möglichen CN eine Risikostratifizierung zwingend nötig.^11–16 Der für diese Zwecke validierte und etablierte IMDC-Risk-Score sollte vor jeder Therapieentscheidung ermittelt werden.^10,15 Eine aktuelle retrospektive Studie postuliert, dass eine tiefergehende Stratifizierung mit einer „very favorable“ Risikogruppe eine noch präzisere Individualmedizin bieten könnte. Die Aussagekraft der Studie ist jedoch aufgrund der geringen Fallzahl von „very favorable“ (n = 29) und „favorable“ (n = 46) sowie des retrospektiven Designs stark eingeschränkt.¹⁷

Einen besonderen Stellenwert bekommt die Nephrektomie bei Patient:innen mit geringer Metastasenlast. Hier kann die Kombination einer kompletten Metastasenresektion mit einer Nephrektomie die Zeit bis zum Beginn einer etwaigen Systemtherapie verzögern. Auch bei symptomatischen Patienten, z.B. mit ausgeprägter Makrohämaturie oder Schmerzen, hat die CN weiterhin einen vorrangigen Stellenwert.¹¹

Zytoreduktive Nephrektomie – vor oder nach Systemtherapie?

Die Frage der Sequenzierung – sofortige vs. verzögerte CN – wurde unter anderem durch die SURTIME-Studie adressiert. Im Zeitraum von 5,7 Jahren wurden 99 Patient:innen mit einem klarzelligen mRCC in diese randomisiert-kontrollierte Studie eingeschlossen. Es zeigt sich, dass eine sofortige CN u.a. den Beginn und die Dauer der Systemtherapie verzögern kann. Eine sofortige Systemtherapie mit anschließender CN kann hingegen zu einer schnelleren Krankheitskontrolle und somit auch zu einem Gesamtüberlebensvorteil (sekundärer Endpunkt) beisteuern: OS im Median 32,4 (14,5–65,3) Monate bei verzögerter CN vs. im Median 15,0 (9,3–29,5) Monate bei sofortiger CN; (HR: 0,57; 95% CI: 0,34–0,95; p= 0,032).^18,19 Limitation dieser Studie ist u.a. eine eingeschränkte Rekrutierung, sodass der primäre Endpunkt, das PFS, nicht erreicht werden konnte.

CN im Zeitalter der Kombinationstherapie

Aktuell wird in den folgenden drei randomisiert-kontrollierten Studien der Stellenwert der CN unter dem aktuellen Therapiestandard mit den neuen Kombinationstherapien aus Immuntherapie (IO) und Tyrosinkinase-Inhibitoren oder IO/IO erneut evaluiert: NORDIC-SUN (NCT 03977571), SEVURO-CN (NCT05753839) und PROBE (NCT04510597) könnten in Zukunft Aufschluss darüber geben, ob und wann eine CN sinnvoll erscheint. Ergebnisse sind jedoch nicht vor 2026, 2027 und 2033 zu erwarten.^20–23

In einer Post-hoc-Analyse des JAVELIN Renal 101 Trial wurden der Einfluss einer CN vor dem Start einer Systemtherapie mit entweder Avelumab plus Axitinib (IO/TKI) oder Sunitinib untersucht. Eingeschlossen wurden Patient:innen mit primärem mRCC ohne Vortherapie. Hier konnte in der Avelumab+Axitinib-Gruppe ein positiver Effekt durch eine vorgeschaltete CN gezeigt werden, welcher in der Sunitinib-Gruppe nicht zu verzeichnen war. Jedoch zeigte sich keine statistische Signifikanz für OS, PFS oder ORR.²⁴

Bei einem durch die aktuell etablierten Kombinationstherapie verlängerten progressionsfreien Überleben sowie Gesamtüberleben im Vergleich mit der TKI-Monotherapie bleibt der tatsächliche Stellenwert der CN nicht sicher definiert und prospektiv-randomisierte Studien werden benötigt. Somit ist und bleibt die CN in der Therapie des mRCC eine Einzelfallentscheidung.²⁵