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18. Post ADA-/Endocrine-Symposium

Technische Hilfsmittel oder funktionelle Heilung bei Diabetes?

Endokrinologie & Diabetologie
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Leading Opinions
31. Oktober 2019
Bericht:
Regina Scharf, MPH

Medizinjournalistin

<p class="article-intro">Neben technischen Innovationen, wie Sensoren zur kontinuierlichen Blutzuckermessung und automatisierten Insulinabgabesystemen, wird auch an biologischen Lösungen zur funktionellen Heilung des Diabetes mellitus geforscht. Fast überall ist die Gefahr einer Abstossungsreaktion gross. Die besondere Herausforderung ist deshalb die Verpackung der insulinproduzierenden Zellen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Kontinuierliches Blutzuckermonitoring</h2> <p>Moderne Diabetes-Technologien wie Sensoren f&uuml;r ein kontinuierliches Blutzuckermonitoring (CGM) werden immer h&auml;ufiger und &uuml;ber alle Altersklassen hinweg eingesetzt, das zeigt eine Analyse des US-amerikanischen T1D-Exchange-Registers.<sup>1</sup> Dabei zeigen die Studienergebnisse eindeutig, dass Patienten mit einem CGM von einer besseren Blutzuckerkontrolle profitieren und weniger Hypoglyk&auml;mien haben &ndash; und zwar unabh&auml;ngig davon, ob sie einen Typ-1- (DM1) oder einen Typ-2-Diabetes (DM2) haben.<sup>2</sup> &laquo;Die Voraussetzung ist aber, dass der Sensor regelm&auml;ssig, d. h. &uuml;ber 80 % der Zeit eingesetzt wird&raquo;, sagte Prof. Dr. med. Lia Bally, Leiterin Forschung an der Universit&auml;tsklinik f&uuml;r Diabetologie und Endokrinologie, Ern&auml;hrungsmedizin und Metabolismus am Universit&auml;tsspital Bern, anl&auml;sslich des 18. Post ADA-/Endocrine-Symposiums in Bern.<br /> Die Genauigkeit der CGM-Ger&auml;te wird h&auml;ufig kritisiert. Dabei geht oft vergessen, dass ungenaue Messungen auch bei herk&ouml;mmlichen Blutzucker(BZ)-Messger&auml;ten vorkommen, wie eine Studie zeigte.<sup>3</sup> &laquo;Ungenaue Messungen treten bei den Sensoren vor allem im hypoglyk&auml;mischen Bereich auf&raquo;, sagte die Spezialistin. Aber auch hier gibt es Fortschritte: Die Messwerte des neuen &laquo;DEXCOM G6&raquo; beispielsweise seien nun auch bei niedrigen Blutzuckerwerten genauer geworden.</p> <p><strong>Zu wenig altersfreundlich</strong><br /> Eine wichtige Studie, die am diesj&auml;hrigen ADA-Kongress in San Francisco vorgestellt wurde, ist die randomisierte kontrollierte WISDM-Studie (Wireless Innovation for Seniors with Diabetes Mellitus). &Uuml;ber 6 Monate wurde der Einsatz des CGM-Systems &laquo;DEXCOM 5&raquo; im Vergleich zur Standard- BZ-Messung bei mehr als 200 Senioren &ge;60 Jahre mit DM1 untersucht.<sup>4</sup> Dabei konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem CGM deutlich seltener hypoglyk&auml;mische Sensorglukosewerte (&lt;3,9 mmol/l) aufwiesen (prim&auml;rer Studienendpunkt) als jene mit Standard-BZ-Messungen (&ndash;27 Minuten, p&lt;0,001). Dar&uuml;ber hinaus traten unter CGM weniger schwerwiegende Hypoglyk&auml;mien auf und der Blutzucker war insgesamt besser kontrolliert.<br /> &laquo;Wenn man sich vorstellt, dass in circa 15 Jahren ein Viertel der Schweizer Bev&ouml;lkerung &uuml;ber 65 Jahre alt ist, dann sind diese Technologien aus meiner Sicht wirklich relevant&raquo;, sagte Bally. Bis sie auch wirklich altersfreundlich sind, m&uuml;ssen aus der Sicht der Referentin aber noch verschiedene Anpassungen vorgenommen werden. Als Beispiel nannte sie die Option, die Schriftgr&ouml;sse auf dem Bildschirm der BZ-Messger&auml;te anzupassen und die Applikation zu vereinfachen.<br /> Insgesamt verl&auml;uft die technische Weiterentwicklung der Sensoren rasant. Dabei zeichnet sich ein Trend in Richtung von Einmalsensoren ab. Neben sogenannten &laquo;interoperable sensors&raquo;, die mit verschiedenen Pumpen und Closed-Loop-Systemen verlinkt werden k&ouml;nnen, soll der Abbott &laquo;FreeStyle Libre 3&raquo; neben Glukose auch weitere Metaboliten messen k&ouml;nnen. Welche das sein werden, ist bislang nicht bekannt. Die Referentin vermutet, dass es sich dabei am ehesten um Beta-Hydroxybutyrat und Laktat handelt. Dringend n&ouml;tig w&auml;re auch eine Verbesserung der Klebstoffe, mit denen die Sensoren auf der Haut befestigt werden. &laquo;Wir sehen bei unseren Patienten h&auml;ufig Hautprobleme&raquo;, sagte sie.</p> <p><strong>Time in Range oder HbA<sub>1c</sub>?</strong><br /> Ein wichtiges Thema am ADA-Kongress war auch, ob sich die Blutzuckereinstellung angesichts der technologischen Hilfsmittel zuk&uuml;nftig an der CGM-definierten Zeit im Zielbereich (&laquo;time in range&raquo;, TiR) orientieren soll oder weiterhin am HbA<sub>1c</sub>. Bislang ist das HbA<sub>1c</sub> der einzige validierte Messwert zur Risikoeinsch&auml;tzung diabetischer Sp&auml;tfolgen. Dennoch war interessant, dass eine retrospektive Datenanalyse der DCCT-Studie, die am ADA-Kongress pr&auml;sentiert wurde, eine inverse Korrelation zwischen der TiR und diabetischen Sp&auml;tkomplikationen wie Retinopathie und Mikroalbuminurie zeigen konnte.<sup>5</sup> &laquo;In der Praxis wie auch in der Forschung wird man auch in naher Zukunft beide Parameter gemeinsam messen&raquo;, sagte Bally.<br /> Damit bei der Verwendung der neuen Diabetes-Technologien alle ein und dieselbe Sprache sprechen, ist eine Standardisierung der Messwerte, der grafischen Darstellungen und der Zielwerte erforderlich. Entsprechende Empfehlungen wurden im Anschluss an den Advanced Technologies &amp; Treatments for Diabetes Congress (ATTD) in einem Konsensus-Report publiziert.<sup>6</sup></p> <p><strong>Bei Hybrid-Closed-Loop-Systemen die Patienten gut schulen</strong><br /> Neben dem CGM werden zunehmend auch sogenannte Hybrid-Closed-Loop-(HCL)-Systeme in der Diabetesbehandlung zum Einsatz kommen. Dabei handelt es sich um automatisierte Insulinabgabesysteme, die vor den Mahlzeiten einen aktiven Input des Patienten ben&ouml;tigen: entweder die Abgabe eines Insulinbolus mittels Eingabe der Kohlenhydrate oder vereinfachte Varianten mit Mahlzeitenank&uuml;ndigung ohne Kohlenhydrat- oder Boluseingabe.<br /> Das erste HCL-System, das 2016 in den USA zugelassen wurde und seit Mai dieses Jahres von allen Diabetologen in der Schweiz an Personen mit DM1 &uuml;ber 7 Jahre abgegeben werden kann, ist das &laquo;Minimed 670G&raquo; von Medtronic. Es verf&uuml;gt &uuml;ber einen manuellen und einen Automodus. Im Automodus gibt das System alle 5 Minuten, basierend auf dem CGM, einen Insulinmikrobolus ab. &laquo;Die M&ouml;glichkeiten des Patienten sind auf die Eingabe der Mahlzeiten- Kohlenhydrate beschr&auml;nkt sowie die Festlegung der aktiven Insulinzeit&raquo;, sagte Bally. Korrekturen werden vom System vorgeschlagen und k&ouml;nnen vom Anwender nicht beeinflusst werden. Das System arbeitet mit zwei Zielwerten. Der &uuml;bliche Zielwert liegt bei 6,7 mmol/l und bei Sportaus&uuml;bung kann ein h&ouml;herer Zielwert (8,3 mmol/l) gew&auml;hlt werden. Eine Studie, die das HCL-System bei mehr als 80 Patienten mit DM1 untersuchte, zeigte allerdings, dass fast 50 % der Anwender den Automodus nach einem Jahr nicht mehr nutzten.<sup>7</sup><br /> Vielversprechender scheint das &laquo;Control IQ Hybrid Closed-Loop&raquo;-System (Dexcom G6 Sensor mit &laquo;t:slim X2&raquo;-Pumpe) zu sein, welches in der &laquo;International Diabetes Closed Loop&raquo;-Studie (iDCL-Zulassungsstudie) evaluiert wurde. Alle randomisierten Teilnehmer beendeten die 6-monatige Studie. Das &laquo;Control IQ Closed-Loop&raquo;-System war der konventionellen Therapie in allen untersuchten Endpunkten (TiR, HbA1c etc.) &uuml;berlegen. &laquo;Einer der Hauptunterschiede zwischen den beiden HCL-Systemen ist, dass das Control-IQ-System mit einem pr&auml;diktiven Algorithmus arbeitet und sich deshalb schneller anpassen kann&raquo;, erkl&auml;rte Bally. Zus&auml;tzlich gibt das System eigenst&auml;ndig Korrektur-Insulinboli ab, und der Patient hat mehr M&ouml;glichkeiten, aktiv zu intervenieren.</p> <p>Eine wichtige Limitation der HCL-Systeme ist die suboptimale postprandiale Kontrolle, besonders bei kohlenhydratreichen Mahlzeiten. Der Hauptgrund daf&uuml;r ist der verz&ouml;gerte Wirkungseintritt des subkutan verabreichten Insulins, bei dem erst nach 60&ndash;90 Minuten maximale Insulinspiegel im Blut erreicht werden. Dies f&uuml;hre oft dazu, dass in der fr&uuml;hen postprandialen Phase die BZ-Werte zu hoch seien und anschliessend das Hypoglyk&auml;mierisiko ansteige. &laquo;Mit einem HCL-System ist der fr&uuml;he Essensbolus deshalb noch wichtiger als ohne&raquo;, sagte Bally. Zudem m&uuml;ssten die Patienten, die ein solches System verwenden, gut geschult werden.</p> <h2>Biologische Heilungsans&auml;tze</h2> <p>Bis jetzt existiert kein Insulinersatz-System, das mit dem menschlichen Pankreas konkurrieren kann. Parallel zu den neuen Entwicklungen in der Diabetesbehandlung wird deshalb intensiv an einer biologischen L&ouml;sung zur Heilung des DM gesucht. Dabei konzentriert sich die Forschung auf zwei Ans&auml;tze: die Entwicklung von Betazellen aus embryonalen oder induzierten pluripotenten Stammzellen und die Transplantation von Inselzellen.</p> <p>Die Prozesse, um aus Stammzellen insulinproduzierende Betazellen herzustellen, sind allerdings sehr komplex und die Funktion ist jener von normalen Betazellen unterlegen.<sup>8</sup> Dennoch liess sich an M&auml;usen zeigen, dass ein DM damit heilbar ist. &laquo;Die ideale L&ouml;sung w&auml;re, mesenchymale Stammzellen aus dem Fettgewebe zu embryonalen Stammzellen umzuprogrammieren und in Betazellen zu differenzieren &raquo;, sagte Prof. Dr. med. Henryk Zulewski, Leiter der Abteilung f&uuml;r Endokrinologie und Diabetologie am Z&uuml;rcher Stadtspital Triemli. So k&ouml;nnte man dem Patienten seine eigenen Zellen &uuml;bertragen und es g&auml;be keine Probleme mit der Immunabwehr. W&auml;hrend der mehrw&ouml;chigen In-vitro-Behandlung entwickeln die Zellen jedoch ein neoplastisches Potenzial. Aus diesem Grunde m&uuml;ssen sie verkapselt werden. &laquo;Das Problem der Autoimmunit&auml;t bei Typ-1-Diabetes wird dadurch aber nicht gel&ouml;st&raquo;, sagte der Spezialist. Das bedeutet, auch die neuen Zellen m&uuml;ssen vor einem Angriff des eigenen Immunsystems gesch&uuml;tzt werden.<br /> Alternative M&ouml;glichkeiten sind eine allogene Inselzelltransplantation oder die Transplantation von insulinproduzierenden Zellen des Schweins. Bei beiden Methoden stellt die Verkapselung wegen der zu erwartenden Abstossungsreaktion ebenfalls eine Herausforderung dar. Erste Versuche bei M&auml;usen mit Alginatkapseln, die humane pankreatische Vorl&auml;uferzellen enthielten, die nach ihrer Differenzierung Insulin freisetzten, waren vielversprechend. Bei Menschen liessen sich die Ergebnisse allerdings nicht reproduzieren. &laquo;Das Device war von Fibrosezungen umschlungen und die Zellen waren vermutlich infolge einer Hypoxie mehrheitlich abgestorben&raquo;, so der Experte. Durch eine Ver&auml;nderung der chemischen Zusammensetzung der Alginatkapsel konnte die Fibrosierung zwar reduziert werden, die &Uuml;berlebensdauer ist mit ca. 4 Monaten aber weiterhin beschr&auml;nkt.<sup>9</sup> Trotzdem soll das Device mit finanzieller Unterst&uuml;tzung der Pharmaindustrie weiterentwickelt werden.<br /> Die bisher untersuchten Devices sind nicht an das Gef&auml;sssystem angeschlossen, sondern werden subkutan implantiert. Die insulinproduzierenden Zellen sind jedoch auf Sauerstoff angewiesen, wie auch in einer zweiten tierexperimentellen Studie gezeigt wurde. Die dabei untersuchte Kapsel enthielt zus&auml;tzlich Sauerstoff, was die Lebensdauer der insulinproduzierenden Zellen massiv verl&auml;ngerte.<sup>10</sup></p> <p><strong>Medikament&ouml;se Immunsuppression oder genetische Modifikation?</strong><br /> &laquo;F&uuml;r die Xenotransplantation spricht, dass die neonatalen und adulten Inselzellen von Schweinen im Tiermodell gut funktionierten &raquo;, sagte Zulewski. Von Vorteil sei auch, dass es gen&uuml;gend Material gebe und das Insulin eine grosse &Auml;hnlichkeit mit menschlichem Insulin aufweise. Schweine tragen jedoch Enteroviren, die f&uuml;r den Menschen ein Problem darstellen k&ouml;nnen. Ein weiteres Risiko sind die bei Xenotransplantationen besonders dramatisch verlaufenden Abstossungsreaktionen.<br /> Als Alternative zu einer medikament&ouml;sen Immunsuppression wird deshalb die genetische Modifikation von Schweinen untersucht. &laquo;Es ist bereits gelungen, transgene Schweine mit humanen Oberfl&auml;chenantigenen zu kreieren, die vom Immunsystem nicht sofort erkannt werden&raquo;, so der Spezialist. Das Vorgehen f&uuml;hre aber zu ethischen Problemen. Auf der anderen Seite h&auml;tte man ein Reservoir, nicht nur f&uuml;r Pankreaszellen, sondern auch f&uuml;r andere Organe, die dringend f&uuml;r den Menschen ben&ouml;tigt w&uuml;rden.</p> <h2>Diabetischer Fuss: zu sp&auml;t erkannt und nicht fachgerecht behandelt</h2> <p>Verschiedene Vortr&auml;ge am ADA-Kongress widmeten sich der diabetischen Neuropathie, insbesondere dem diabetischen Fusssyndrom (DFS), einer h&auml;ufigen Diabeteskomplikation. Wie die SEARCH-Studie zeigte, ist die Pr&auml;valenz peripherer Neuropathien mit bis zu 20 % bei jungen Menschen mit DM2 besonders hoch.<sup>11</sup> Auch die Behandlungskosten sind enorm. Allein die direkten Behandlungskosten d&uuml;rften in der Schweiz pro Jahr zwischen 190 und 445 Millionen Franken betragen, wie Dr. med. Marc Egli, Facharzt f&uuml;r Endokrinologie und Diabetologie am Centre M&eacute;dicale in Epalinges, anhand eigener Berechnungen zeigte.<br /> Durch ein verbessertes Management der Risikofaktoren und ein fr&uuml;hzeitiges Screening liesse sich ein DFS in vielen F&auml;llen verhindern. Entsprechende Screening- Instrumente, wie beispielsweise der &laquo;Michigan Neuropathy Screening Instrument Index (MNSI)&raquo; oder der &laquo;Neuropathy Disability Score (NDS)&raquo; existieren. &laquo;Die Diagnose wird allerdings anhand des klinischen Befundes gestellt und den Behandlern fehlt es h&auml;ufig an der n&ouml;tigen Erfahrung &raquo;, so Egli. Bislang ist eine gute BZ-Kontrolle die einzige Strategie, mit der das Auftreten oder die Progression einer diabetischen Neuropathie verhindert oder verz&ouml;gert werden kann. Versuche, andere Pathomechanismen, die zur Entstehung der diabetischen Neuropathie beitragen, zu beeinflussen, haben in Tiermodellen teilweise zu positiven Resultaten gef&uuml;hrt, liessen sich beim Menschen aber nicht best&auml;tigen. Ein m&ouml;glicher Nutzen wird der Nahrungserg&auml;nzung mit Alpha-Lipoins&auml;ure zugeschrieben.<sup>12</sup></p> <p>Die European Federation of Neurological Societies (EFNS) hat 2010 Guidelines zur Behandlung neuropathischer Schmerzen publiziert.<sup>13</sup> Ein aktueller systematischer Review kommt zum Schluss, dass die dort empfohlene First-Line-Therapie mit Pregabalin und Duloxetin weiterhin G&uuml;ltigkeit habe.<sup>14</sup> Studien, die neuere Behandlungsans&auml;tze, beispielsweise mit Opioiden und Cannabis untersuchten, waren nur von beschr&auml;nktem Erfolg.<sup>15, 16</sup> Die Behandlung neuropathischer Schmerzen ist nach wie vor eine grosse Herausforderung. Wie ein systematischer Review zeigt, ist der individuelle Behandlungserfolg schwer vorauszusagen, oftmals bleibt er aus.<sup>16</sup> Einschr&auml;nkend ist zu sagen, dass die Schlussfolgerungen des systematischen Reviews aus indirekten Vergleichen stammen und die Beobachtungsdauer der Studien auf max. 12 Wochen beschr&auml;nkt war. &laquo;Bei ausgew&auml;hlten Patienten k&ouml;nnte sich ein Versuch mit Opioiden oder Cannabis lohnen&raquo;, so der Referent. Die Behandlung erfordere aber ein engmaschiges Follow-up.<br /> Obwohl internationale Guidelines zur Behandlung des DFS existieren, ist die Anzahl an Amputationen bei Erwachsenen im j&uuml;ngeren und mittleren Lebensalter in den letzten Jahren angestiegen. In den USA nahmen die Unterschenkelamputationen zwischen 2014 und 2017 verglichen mit dem vorhergehenden Beobachtungszeitraum 2010&ndash;2013 um 20 % zu. &laquo;Einen Trend zur Zunahme von Amputationen infolge einer peripheren diabetischen Neuropathie beobachtet man auch in der Schweiz&raquo;, sagte Egli. Zu den Massnahmen, deren Wirksamkeit in der Behandlung des DFS bewiesen ist, die aber allesamt zu wenig angewendet werden, geh&ouml;ren die Druckentlastung, ein vaskul&auml;rer Work-up im Hinblick auf eine Revaskularisierung und eine fachgerechte Wundversorgung, inkl. Wundreinigung (D&eacute;bridement).<br /> Eine interessante Innovation zur Pr&auml;vention von Fussulzera bei Hochrisikopatienten k&ouml;nnte der Einsatz einer &laquo;smart mat&raquo; sein. Mit der kabellosen Fussmatte wird t&auml;glich an 6 verschiedenen Punkten die Fusstemperatur ermittelt. Eine Temperaturdifferenz von 2,2&deg; Celsius zwischen den Punkten weist auf eine Entz&uuml;ndung und ein erh&ouml;htes Risiko einer Ulkusbildung hin.<sup>17</sup> Hilfreich k&ouml;nnte auch das Tragen von Spezialsohlen sein, um beim Laufen die Scherkr&auml;fte, die auf die Fusssohle einwirken, zu reduzieren.<sup>18</sup> Obwohl bis jetzt nur limitierte Daten zu den klinischen Outcomes zur Verf&uuml;gung stehen, bezeichnete der Referent die beiden Massnahmen als vielversprechend. Ein Nachteil sind die hohen Kosten der &laquo;smart mat&raquo;, die etwa mit denen einer Insulinpumpe zu vergleichen sind.</p> <p>&laquo;Betreffend die Diagnose und die Behandlung des diabetischen Fusses gibt es noch viel zu tun&raquo;, so das Fazit des Referenten. Neben den Basiselementen der klinischen Praxis ist es wichtig, auch die interprofessionelle Zusammenarbeit zu verbessern. Der Charcot-Fuss, eine seltene und h&auml;ufig falsch diagnostizierte neuropathische Osteoarthropathie, k&ouml;nnte in der DFS-Behandlung als Paradigma dienen, weil er eine fr&uuml;he Diagnose, eine strukturierte Behandlung und eine lebenslange Beobachtung erfordert.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Post ADA-/Endocrine-Symposium, 29. August 2019, Bern </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Foster NC et al.: State of type 1 diabetes management and outcomes from the T1D exchange in 2016-2018. Diabetes Technol Ther 2019; 21: 66-72 <strong>2</strong> Beck RW et al.: Effect of continuous glucose monitoring on glycemic control in adults with type 1 diabetes using insulin injections: the DIAMOND randomized clinical trial. JAMA 2017; 317: 371-8 <strong>3</strong> Ekhlaspour L et al.: Comparative accuracy of 17 point-ofcare glucose meters. J Diabetes Sci Technol 2017; 11: 558- 66 <strong>4</strong> Pratley RE: Wireless innovation for seniors with diabetes mellitus &ndash; primary results of the WISDM study. Oral presentation. 79<sup>th</sup> ADA Scientific Sessions, San Francisco, 2019 <strong>5</strong> Beck RW et al.: Validation of time in range as an outcome measure for diabetes clinical trials. Diabetes Care 2019; 42: 400-5 <strong>6</strong> Battelino T et al.: Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the international consensus on time in range. Diabetes Care 2019; 42: 1593-1603 <strong>7</strong> Lal RA et al.: One year clinical experience of the first commercial hybrid closed-loop. 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J Diabetes Sci Technol 2014; 8: 1151-6</p> </div> </p>
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