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Kardio- und Nephroprotektion im Zentrum

Endokrinologie & Diabetologie | Allgemeine Innere Medizin | Kardiologie & Gefässmedizin | Nephrologie
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Leading Opinions
19. Dezember 2019
Bericht:
Dr. Albert Brugger

Medizinjournalist

Bericht:
Reno Barth

Medizinjournalist

<p class="article-intro">Am EASD-Kongress kamen in Barcelona rund 15 000 Ärzte und Personen aus anderen Berufsgruppen zusammen, die Menschen mit Diabetes behandeln und auf ihrem Weg mit der Erkrankung begleiten. Es erwarteten sie zahlreiche Beiträge mit spannenden Daten – unter anderem zur kardiovaskulären Protektion und zur Nierenprotektion. Wir haben einige der präsentierten Studienresultate für Sie zusammengefasst.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Kardio- und Nephroprotektion im Zentrum</h2> <p>In drei grossen Studien zum kardiovaskul&auml;ren (CV) Outcome konnten Antidiabetika aus der Klasse der SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (DM2) signifikante positive Effekte auf die chronische Herzinsuffizienz, konkret die Vermeidung von Hospitalisation und CV Todesf&auml;llen, unter Beweis stellen. Der Anteil der Teilnehmer mit etablierter Herzinsuffizienz (HI), die rekrutiert wurden, war in diesen Studien jedoch gering und die Patienten waren im Hinblick auf die HI nicht systematisch charakterisiert. Somit blieb offen, ob SGLT2-Hemmer nicht nur in der Pr&auml;vention, sondern auch in der Therapie der HI eingesetzt werden k&ouml;nnen und ob die zugrunde liegenden Wirkmechanismen auch bei Nichtdiabetikern zum Tragen kommen. Zur Beantwortung dieser Fragen laufen zurzeit mehrere Studien mit diversen Vertretern dieser Substanzklasse. Die erste dieser Studien, Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), wurde zeitgleich mit der EASD-Pr&auml;sentation in Barcelona online publiziert.<sup>1</sup><br /> In DAPA-HF wurden insgesamt 4744 Patienten mit HI und reduzierter Auswurfleistung (HFrEF) eingeschlossen, darunter 45 % mit DM2. Rund zwei Drittel der Teilnehmer befanden sich im NYHA-Stadium II, rund 30 % im Stadium III und 1 % im Stadium IV der HI. Die Patienten erhielten, zus&auml;tzlich zur HI-Therapie, randomisiert Dapagliflozin (10 mg/d) oder Placebo. Als prim&auml;rer Endpunkt wurde die Verschlechterung der Herzinsuffizienz (ungeplante Hospitalisation oder i.v. Behandlung im Rahmen einer Notfallvisite) oder CV Tod definiert.<br /> Im Follow-up von median 18 Monaten reduzierte Dapagliflozin den prim&auml;ren Endpunkt im Vergleich zu Placebo um 26 % (p=0,00001), mit einer &laquo;number needed to treat&raquo; von 21. Zur Verschlechterung der HI kam es unter Dapagliflozin um 30 % seltener (p=0,00003), die Zahl der CV Todesf&auml;lle war um 18 % reduziert (p=0,029). Auch auf die Symptomatik der HI hatte die SGLT2-Hemmung einen signifikanten positiven Effekt.<br /> Die Reduktion des prim&auml;ren Endpunktes ist in den pr&auml;spezifizierten Subgruppen konsistent nachweisbar. Vor allem aber profitierten Studienteilnehmer ohne DM2 im gleichen Ausmass (HR: 0,73; 95 % CI: 0,60&ndash;0,88) wie jene mit DM2 (HR: 0,75; 95 % CI: 0,63&ndash;0,90). Post-hoc-Analysen weisen darauf hin, dass die Background- Medikation ebenfalls keinen Einfluss auf das prim&auml;re Outcome hatte.</p> <h2>Canagliflozin senkt renales Risiko</h2> <p>Diabetes ist heute die wichtigste Ursache f&uuml;r Nierenerkrankung und Nierenversagen. Gleichzeitig erh&ouml;ht eine eingeschr&auml;nkte Nierenfunktion in der diabetischen Population das CV Risiko substanziell. &laquo;Zahlreiche Studien mit der Intention, die Progression der Nierenerkrankung aufzuhalten, sind in den vergangenen Jahren gescheitert&raquo;, so Prof. Carol Pollock von der University of Sydney. Gleichzeitig mehrten sich die Hinweise, dass die Gruppe der SGLT2-Inhibitoren neben blutzuckersenkenden und kardioprotektiven auch nephroprotektive Wirkungen haben k&ouml;nnten. Prospektive Daten aus der nierenkranken Population fehlten jedoch und in den grossen klinischen Studien zu Dapaliflozin, Empagliflozin und Canagliflozin waren Patienten mit deutlich eingeschr&auml;nkter Nierenfunktion und/oder Proteinurie ausgeschlossen. Dennoch zeigten diese Studien eine signifikante Reduktion der Zahl renaler Ereignisse.<sup>2</sup><br /> In dieser Situation wurde die Studie CREDENCE geplant, die untersuchen sollte, ob Canagliflozin bei Patienten mit eingeschr&auml;nkter Nierenfunktion und Proteinurie (UACR 300&ndash;5000 mg/g) zus&auml;tzlich zu ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblockern (ARB) in maximal vertr&auml;glicher Dosierung eine weitere Reduktion des renalen Risikos bewirken kann. Prim&auml;rer Endpunkt war ein Komposit aus Nierenversagen, Verdoppelung des Serumkreatinins sowie renalem oder CV Tod. 4401 Patienten wurden randomisiert und entweder mit Canagliflozin oder Placebo behandelt.<br /> Nach 42 Monaten war der prim&auml;re Endpunkt bei 340 Studienteilnehmern in der Placebo- und 245 Patienten in der Verumgruppe eingetreten, was einer signifikanten Risikoreduktion um 30 % entsprach (HR: 0,70; 95 % CI: 0,59&ndash;0,82; p=0,00001). Auch die einzelnen Komponenten des Endpunkts wurden erreicht. Canagliflozin reduzierte terminales Nierenversagen ebenso wie den Komposit aus Nierenversagen, Verdoppelung des Serumkreatinins oder renalem Tod.<sup>3</sup> Dieses Ergebnis war, so Prof. Hiddo Lambers Heerspink von der Rijksuniversiteit Groningen, durch alle Subgruppen konstant. Auch hinsichtlich der Entwicklung der GFR war Canagliflozin &uuml;berlegen und zeigte den f&uuml;r die Substanzgruppe typischen Verlauf: einen Abfall der eGFR in den ersten Wochen, gefolgt von einer weitgehenden Stabilisierung. Im Vergleich dazu verloren die Patienten unter Placebo kontinuierlich an Nierenfunktion &ndash; und zwar um 4,59 ml pro Jahr im Vergleich zu 1,85 ml in der Canagliflozin- Gruppe. Dar&uuml;ber hinaus wurde erwartungsgem&auml;ss eine Reduktion des kombinierten CV Endpunkts aus CV Tod und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz in der Gr&ouml;ssenordnung von 30 % beobachtet. Es traten keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale auf, die Rate von Frakturen oder Amputationen unterschied sich nicht zwischen der Verum- und der Placebo- Gruppe.<br /> Als unabh&auml;ngiger Kommentator hob Prof. Michael Nauck von der Ruhr-Universit&auml;t Bochum das hohe kardiovaskul&auml;re und renale Risiko der Patienten in CREDENCE hervor. Patienten h&auml;tten unabh&auml;ngig von ihrem Baseline-Risiko auf die Therapie angesprochen. Die Studie habe klare Vorteile f&uuml;r Canagliflozin gezeigt, weshalb sie schliesslich sogar vorzeitig beendet wurde.</p> <h2>Dulaglutid reduziert Schlaganfallrisiko um rund ein Viertel</h2> <p>Auch f&uuml;r die Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) wurde in mehreren Studien mit CV Endpunkten nicht nur CV Sicherheit, sondern auch eine Risikoreduktion im Hinblick auf mehrere kombinierte CV Endpunkte gezeigt. Inzwischen liegt auch eine Metaanalyse dieser Studien vor, die die g&uuml;nstigen Effekte dieser Substanzgruppe best&auml;tigt.<sup>4</sup> F&uuml;r Dulaglutid wurden die CV Effekte in der Studie REWIND mit fast 10 000 Teilnehmern in 24 L&auml;ndern erhoben. Eine vielf&auml;ltige antidiabetische Begleitmedikation war erlaubt, &gt;80 % der Patienten nahmen Metformin, rund 40 % einen Sulfonylharnstoff. Dulaglutid zeigte den erwarteten Effekt auf die glyk&auml;mische Kontrolle mit einer signifikanten Reduktion des HbA<sub>1c</sub> um 0,61 % im Vergleich zu Placebo sowie einer ebenfalls signifikanten Reduktion des K&ouml;rpergewichts um 1,5 kg. Die Studie erreichte ihr prim&auml;res Studienziel, eine Reduktion des kombinierten CV Endpunkts aus CV Tod, nicht t&ouml;dlichem Herzinfarkt und nicht t&ouml;dlichem Schlaganfall (HR: 0,88; 95 % CI: 0,79&ndash;0,99; p = 0,026).<sup>5</sup> Damit entspricht der Effekt von Dulaglutid in der Gr&ouml;ssenordnung exakt dem Resultat der zuvor erw&auml;hnten Metaanalyse. Auch die H&auml;ufigkeit des Auftretens eines kombinierten renalen Endpunkts aus Makroalbuminurie, 30 % igem Abfall der eGFR oder Dialyse wurde signifikant um 15 % reduziert.<sup>6</sup> Ein genauerer Blick auf die Ergebnisse von REWIND zeigt, dass die Reduktion des prim&auml;ren Endpunkts haupts&auml;chlich von einer Reduktion nicht t&ouml;dlicher Schlaganf&auml;lle getrieben wurde. Im Rahmen des EASD-Kongresses 2019 pr&auml;sentierte Studienautor Prof. Hertzel C. Gerstein von der kanadischen McMaster University zus&auml;tzliche, noch unpublizierte Analysen der Schlaganfalldaten. Sie zeigen unter anderem, dass unter Dulaglutid auch der kombinierte Endpunkt aus nicht t&ouml;dlichem Schlaganfall und Gesamtmortalit&auml;t signifikant gesenkt wurde. &laquo;Diese Analyse ist insofern von Bedeutung&raquo;, so Gerstein, &laquo;als sie das Argument entkr&auml;ftet, die Reduktion der nicht t&ouml;dlichen Schlaganf&auml;lle k&ouml;nne ihre Ursache schlicht im vorzeitigen Versterben der Patienten haben.&raquo; Die Analysen zeigen auch, dass der Treiber der Schlaganfallreduktion das seltenere Auftreten isch&auml;mischer Insulte ist, w&auml;hrend Dulaglutid keinen Einfluss auf die Inzidenz h&auml;morrhagischer Schlaganf&auml;lle hat. Auch t&ouml;dliche Schlaganf&auml;lle traten unter Dulaglutid seltener auf, wobei hier die Fallzahl insgesamt so niedrig war, dass keine Signifikanz erreicht werden konnte.</p> <h2>Neues zum DPP-4-Hemmer Linagliptin</h2> <p>In der Studie CAROLINA (CARdiOvascular Safety of LINAgliptin) wurde der DPP-4-Inhibitor Linagliptin mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen.<sup>7</sup> Dabei zeigten sich in einer Population mit CV Risiko und mit DM2 keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf den prim&auml;ren Endpunkt, die Inzidenz von CV Ereignissen (MACE), definiert als CV Tod, nicht t&ouml;dlicher Myokardinfarkt oder nicht t&ouml;dlicher Schlaganfall. Konkret kam es in CAROLINA mit mehr als 6000 Patienten und einem Follow-up von 6,3 Jahren bei 11,8 % der Patienten in der Linagliptin-Gruppe sowie bei 12 % der Patienten in der Glimepirid- Gruppe zu einem CV Ereignis (HR: 0,98; 95 % CI: 0,84&ndash;1,14). Das Ergebnis war &uuml;ber alle Subgruppen konsistent, also auch bei &auml;lteren Patienten oder Patienten mit CV Vorerkrankung. Da f&uuml;r Linagliptin die CV Sicherheit bereits in der CARMELINA-Studie<sup>8</sup> im Vergleich zu Placebo demonstriert worden war, kann man davon ausgehen, dass &ndash; so die Autoren der Studie &ndash; beide Substanzen CV sicher sind, jedoch auch keinen CV Vorteil bringen.<br /> Da hinsichtlich des prim&auml;ren Endpunkts das Studienziel &laquo;&Uuml;berlegenheit von Linagliptin im Vergleich zu Glimepirid&raquo; nicht erreicht wurde, berichteten die Vortragenden &uuml;ber alle sekund&auml;ren Endpunkte nur deskriptiv. Die Auswertungen zeigen im Hinblick auf die glyk&auml;mische Kontrolle eine leichte &Uuml;berlegenheit von Linagliptin. Den kombinierten sekund&auml;ren Endpunkt HbA<sub>1c</sub> &lt;7 % bei der finalen Visite ohne Rescue- Medikation, ohne moderate bis schwere Hypoglyk&auml;mien und mit &lt;2 % Gewichtszunahme erreichten 16,0 % der Patienten in der Linagliptin-Gruppe im Vergleich zu 10,2 % unter Glimepirid. Hypoglyk&auml;mien und schwere Hypoglyk&auml;mien waren unter Linagliptin deutlich seltener als unter Glimepirid (10,6 vs. 37,7 % ). Von schweren Hypoglyk&auml;mien waren 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und 2,2 % der Glimepirid-Patienten betroffen, was einer Risikoreduktion um &gt;80 % entspricht. Daher empfehlen die Autoren, entsprechend den aktuellen EASD-Empfehlungen den Sulfonylharnstoff auch angesichts seiner nun nachgewiesenen Sicherheit vor allem dann zu verwenden, wenn dies aus Kostengr&uuml;nden nicht anders m&ouml;glich ist.</p> <h2>VERIFY: Vorteile f&uuml;r initiale Kombinationstherapie</h2> <p>Die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studie VERIFY zeigen die &Uuml;berlegenheit der initialen Kombinationstherapie von Metformin mit Vildagliptin im Vergleich zur Metformin-Monotherapie und stellen damit die aktuellen Guidelines infrage.<br /> Die aktuellen Leitlinien der europ&auml;ischen Diabetesgesellschaft EASD empfehlen bei Patienten mit neu diagnostiziertem DM2 initial eine Monotherapie mit Metformin. Erst wenn auf diesem Weg das HbA<sub>1c</sub>- Ziel nicht erreicht wird, soll auf eine Kombinationstherapie umgestellt werden. Diese Empfehlung ist allerdings in Diskussion. In der erst k&uuml;rzlich publizierten Leitlinie der europ&auml;ischen Kardiologengesellschaft ESC werden bei Patienten mit DM2 und bestehender CV Erkrankung GLP-1-RA und SGLT2-Inhibitoren als First-Line-Medikamente zur Blutzuckersenkung empfohlen, was unter Diabetologen f&uuml;r Diskussionen sorgte. Die im Rahmen des EASD 2019 pr&auml;sentierte und zeitgleich im &laquo;Lancet&raquo; publizierte VERIFY-Studie (&laquo;Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes&raquo;) befeuert die Debatte um die Erstlinientherapie bei DM2 nun zus&auml;tzlich.<sup>9</sup> VERIFY stellte die Fragen, ob Patienten von einer initialen Kombinationstherapie profitieren und ob Letztere einer Eskalationsstrategie langfristig &uuml;berlegen ist, so Prof. Chantal Mathieu von der Universit&auml;t Leuven, die als Rationale der initialen Kombinationstherapie den Einsatz komplement&auml;rer Wirkprinzipien nennt. Im Falle von VERIFY waren dies Metformin und der DPP-4-Inhibitor Vildagliptin, der indirekt die Insulinaussch&uuml;ttung beeinflusst.<br /> In die Studie waren, so Prof. David Matthews von der University of Oxford, 2001 Patienten an 254 Zentren in 34 L&auml;ndern eingeschlossen; sie erhielten in der ersten Phase der Studie randomisiert entweder eine initiale Kombinationstherapie mit Metformin und Vildagliptin oder eine Metformin-Monotherapie plus Placebo. Damit wurde in der 2012 begonnenen Studie eine heute relativ ungew&ouml;hnliche Kombination verwendet. Die Beobachtungszeit betrug f&uuml;nf Jahre, das HbA<sub>1c</sub> wurde alle 13 Wochen &uuml;berpr&uuml;ft. Endpunkt der ersten Phase der Studie war die Zeit bis zum Therapieversagen, definiert als ein HbA<sub>1c</sub> &gt;7 % bei zwei Visiten. Patienten aus der Monotherapie- Gruppe wurden bei Therapieversagen in die Kombinationsgruppe &uuml;bernommen. Endpunkt der zweiten Studienphase war neuerliches Therapieversagen, das zur Umstellung auf eine Insulintherapie f&uuml;hrte. Patienten, die gut auf ihre jeweilige Therapie ansprachen, nahmen diese weiter f&uuml;r bis zu f&uuml;nf Jahre.<br /> Letztlich schlossen 79,9 % der Patienten die Studie ab. Initiales Therapieversagen trat bei 43,6 % der Patienten unter Kombinationstherapie und bei 62,1 % in der Monotherapie- Gruppe ein. Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug unter Monotherapie 36,1 Monate, w&auml;hrend sie in der Gruppe mit Kombinationstherapie ausserhalb des Beobachtungszeitraums lag und daher nur gesch&auml;tzt werden konnte (61,9 Monate). Das Risiko eines Therapieversagens war unter Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie etwa halbiert. Vorteile der initialen Kombinationstherapie wirkten auch in der zweiten Phase der Studie nach: Das Risiko eines weiteren Therapieversagens war bei Patienten, die von Anfang der Studie an die Kombinationstherapie erhalten hatten, um 26 % geringer als bei denen, die mit einer Metformin-Monotherapie in die Studie eingestiegen waren. Die Autoren von VERIFY weisen auch darauf hin, dass ehrgeizigere Therapieziele wie zum Beispiel ein HbA<sub>1c</sub> von 6,5 % mit initialer Monotherapie nur schwer zu erreichen sind. Matthews erw&auml;hnt in diesem Sinne auch den exploratorischen Endpunkt makrovaskul&auml;re Ereignisse, der bei Patienten mit initialer Kombinationstherapie ebenfalls reduziert war. Da die VERIFY-Studie keine CV Endpunktstudie war, k&ouml;nne dies jedoch nur als hypothesengenerierend gewertet werden, schr&auml;nkte Matthews ein.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: EASD Annual Meeting 2019, 16.–20. September 2019, Barcelona </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> McMurray JJV et al.: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019 [epub ahead of print] <strong>2</strong> Zelniker TA et al.: Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139: 2022-31 <strong>3</strong> Perkovic V et al.: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380: 2295-306 <strong>4</strong> Kristensen SL et al.: Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776-85 <strong>5</strong> Gerstein HC et al.: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121-30 <strong>6</strong> Gerstein HC et al.: Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 131-8 <strong>7</strong> Rosenstock J et al.: Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The CAROLINA randomized clinical trial. JAMA 2019 [epub ahead of print] <strong>8</strong> Rosenstock J et al.: Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA 2019; 321: 69-79 <strong>9</strong> Matthews DR et al.: Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019 [epub ahead of print]</p> </div> </p>
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