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Unterschiede zwischen der Schweiz und den anderen europäischen Ländern

Indikation und Sicherheit verlaufsmodifizierender Therapien der Multiplen Sklerose

Neurologie
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Leading Opinions
31. Oktober 2019
Autor:
Prof. Dr. med. Andrew Chan

Chefarzt und Stv. Klinikdirektor<br> Leiter Universitäres ambulantes Neurozentrum<br> Klinik für Neurologie, Inselspital Bern

Autor:
Dr. med. Lara Diem

Assistenzärztin Neurologie<br> Klinik für Neurologie, Inselspital Bern<br> E-Mail: larafrancesca.diem@insel.ch

<p class="article-intro">Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, bisher unheilbare neurodegenerative Erkrankung, die oft mit einem unvorhersehbaren Verlauf einhergeht.<sup>1</sup> Schätzungen zufolge leiden weltweit mehr als zwei Millionen Menschen an MS, die eine der häufigsten Ursachen für neurologische Behinderungen bei jungen Erwachsenen darstellt.<sup>2</sup> In der Schweiz sind 10 000 bis 15 000 Menschen von MS betroffen, und die Prävalenz hat in den letzten 22 Jahren zugenommen.<sup>3</sup></p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Es liegen relevante Unterschiede zwischen der Schweiz und anderen europ&auml;ischen L&auml;ndern bez&uuml;glich Indikation und Sicherheitsmanagement der unterschiedlichen Immuntherapien bei MS vor.</li> <li>Eine &laquo;(hoch-)aktive Multiple Sklerose&raquo; ist nicht eindeutig definiert. Die Einsch&auml;tzung des behandelnden Arztes spielt eine relevante Rolle.</li> <li>F&uuml;r Patienten mit einem hohen Risiko f&uuml;r die Entwicklung einer PML wird empfohlen, bei Therapieumstellung von Natalizumab auf Ocrelizumab, Cladribin oder Alemtuzumab ein Sch&auml;del-MRI und eine Lumbalpunktion zur Bestimmung der JCV-DNA durchzuf&uuml;hren.</li> </ul> </div> <p>Kaum ein Bereich der Neurologie erlebte in den letzten Jahren einen so rasanten therapeutischen Fortschritt wie die Immuntherapie der MS. Inzwischen sind f&uuml;r die schubf&ouml;rmig-remittierende Multiple Sklerose (RRMS) mehr als ein Dutzend Substanzen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, Verabreichungsweisen, Zielgruppen und Nutzen-Risiko-Profilen zugelassen. Zus&auml;tzlich steht erstmals seit circa zwei Jahren ein den Krankheitsverlauf ver&auml;nderndes Medikament f&uuml;r die prim&auml;r progrediente Multiple Sklerose (PPMS) zur Verf&uuml;gung. Aufgrund der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, Applikationsarten und Nutzen-Risiko-Profile besteht immer mehr die M&ouml;glichkeit, eine individualisierte Therapie f&uuml;r jeden Patienten zu w&auml;hlen. So werden die aktuellen Lebensumst&auml;nde und -ziele jedes Patienten, wie eine Schwangerschaft oder die berufliche Situation, immer besser in der Therapiewahl ber&uuml;cksichtigt.<sup>4</sup> Die neuen Therapien gehen jedoch auch mit einer vermehrten Komplexit&auml;t bez&uuml;glich Sicherheitsmassnahmen und Zulassungskriterien einher.</p> <h2>L&auml;nderspezifische Regulierungen</h2> <p>Die Zulassung einzelner Stoffe kann in den einzelnen L&auml;ndern, u. a. der Schweiz, im Vergleich zu benachbarten L&auml;ndern sehr unterschiedlich sein. Dar&uuml;ber hinaus gibt es f&uuml;r einige Stoffe unterschiedliche Sicherheitsanforderungen, welche von der Schweizerischen Zulassungsbeh&ouml;rde Swissmedic festgelegt werden. In der Schweiz gibt es neben der Nutzen-Risiko- Bewertung durch Swissmedic auch eine Kosten-Nutzen-Bewertung durch das Bundesamt f&uuml;r Gesundheit (BAG), die sich in der Spezialit&auml;tenliste (SL) widerspiegelt. In der SL sind die von der gesetzlichen Krankenkasse erstatteten Medikamente sowie m&ouml;gliche Einschr&auml;nkungen aufgef&uuml;hrt.<br /> Diese Schweiz-spezifische Regulierung f&uuml;hrt in der Schweiz zu einer teilweise unterschiedlichen Anwendung in der klinischen Routine, die sich bisher nicht in europ&auml;ischen oder anderen nationalen Richtlinien widerspiegelt. Aufgrund dieser Unterschiede sind l&auml;nderspezifische Richtlinien wichtig f&uuml;r die t&auml;gliche Anwendung der unterschiedlichen Medikamente.<br /> Aus diesem Grunde hat eine Gruppe von Neurologinnen und Neurologen mit einem Schwerpunkt in der Betreuung und Behandlung von Patienten mit MS im Sinne eines Konsensus einen entsprechenden Kommentar erarbeitet und diesen mit dem wissenschaftlichen Beirat der Schweizerischen Multiple Sklerose Gesellschaft und der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft (SNG) abgestimmt.<sup>5, 6</sup><br /> Relevante praktische Unterschiede in der Schweiz im Vergleich mit dem europ&auml;ischen Zulassungsraum (EMA, European Medicines Agency) bestehen f&uuml;r die Medikamente Fingolimod (Gilenya<sup>&reg;</sup>), Alemtuzumab (Lemtrada<sup>&reg;</sup>), Cladribin (Mavenclad <sup>&reg;</sup>) Ocrelizumab (Ocrevus<sup>&reg;</sup>) sowie die autologe h&auml;matopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT) (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Neuro_1904_Weblinks_lo_neuro1904_s7_tab1.jpg" alt="" width="800" height="946" /></p> <p><strong>Alemtuzumab</strong><br /> Das Nutzen-Risiko-Verh&auml;ltnis bei Alemtuzumab (Lemtrada<sup>&reg;</sup>) zur Behandlung der schubf&ouml;rmig-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) wird nach Berichten von schwerwiegenden kardiovaskul&auml;ren Ereignissen, neu identifizierter Autoimmunhepatitis und h&auml;mophagozytischer Lymphohistiozytose derzeit von den Zulassungsbeh&ouml;rden (EMA) erneut &uuml;berpr&uuml;ft. Aufgrund dieser schwerwiegenden Ereignisse sollte die Behandlung mit Alemtuzumab aktuell nur bei erwachsenen Patienten mit hochaktiver RRMS eingeleitet werden, wenn zuvor eine vollst&auml;ndige und ad&auml;quate Behandlung mit mindestens zwei anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (&laquo;disease-modifying treatments &raquo;, DMTs) durchgef&uuml;hrt wurde, oder bei Patienten mit hochaktiver RRMS erfolgen, bei denen alle anderen DMTs kontraindiziert oder aus anderen Gr&uuml;nden nicht geeignet sind.<br /> Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt werden und davon profitieren, k&ouml;nnen in Absprache mit ihrem Arzt die Behandlung fortsetzen. Damit bestehen aktuell keine Unterschiede mehr bez&uuml;glich der Indikation von Alemtuzumab zwischen der Schweiz und dem EMA-Gebiet, in dem zuvor die Zulassung deutlich weiter gefasst war. Die Restriktion des Einsatzes im Sinne einer Drittlinientherapie ist im Moment tempor&auml;r und gilt, bis die &Uuml;berpr&uuml;fung durch die Zulassungsbeh&ouml;rden abgeschlossen ist. Alemtuzumab kann ausserdem gem&auml;ss Spezialit&auml;tenliste nur von erfahrenen Fach&auml;rzten der Neurologie FMH als Reservemittel in den Universit&auml;tsspit&auml;lern angewendet werden.<br /> Diesbez&uuml;glich hat die Konsensusgruppe eindeutig Stellung bezogen: W&auml;hrend wir grunds&auml;tzlich die Notwendigkeit sehen, die Anwendung entsprechender Medikamente auf spezialisierte und erfahrene Zentren zu beschr&auml;nken, m&uuml;ssen Kriterien, die am besten diese Erfahrung widerspiegeln k&ouml;nnen, noch erarbeitet werden (siehe www.swissneuro.ch). Aktuell sollten Patienten beziehungsweise &Auml;rzte von Patienten mit einer geplanten Alemtuzumab- Infusion ihr jeweiliges MS-Zentrum kontaktieren, wo alle weiteren notwendigen Schritte in Absprache der Zentren untereinander eingeleitet werden.</p> <p><strong>Fingolimod</strong><br /> Fingolimod (Gilenya<sup>&reg;</sup>) ist in der Schweiz als Erstlinien-, im EMA-Raum jedoch nur als Zweitlinientherapie zugelassen. Die Entscheidung, den Einsatz von Fingolimod als Erstlinientherapie (in der Schweiz) gegen&uuml;ber der Zweitlinientherapie (EMA) zu w&auml;hlen, basiert wahrscheinlich auf einer anderen Nutzen-Risiko-Bewertung der Behandlung und auf der Interpretation der Merkmale der Patienten in den Zulassungsstudien: 57 % der Patienten erhielten die Therapie als Erstlinienbehandlung bei FREEDOMS gegen&uuml;ber 45 % bei TRANSFORMS.<sup>7, 8</sup></p> <p><strong>Autologe h&auml;matopoetische Stammzelltransplantation</strong><br /> Die autologe h&auml;matopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT) steht nur in wenigen L&auml;ndern wie z. B. Schweden als zugelassenes Behandlungsverfahren f&uuml;r MS zur Verf&uuml;gung. In der Schweiz wurde am 1. Juli 2018 vom BAG die Erstattung der aHSCT bei MS durch die obligatorische Krankenversicherung unter Bedingungen (z. B. Erfassung von Patienten, die in einem Register behandelt werden) genehmigt. Aufgrund der verf&uuml;gbaren Behandlungsalternativen, insbesondere f&uuml;r schubf&ouml;rmig verlaufende Krankheitsformen, des Fehlens von kontrollierten, randomisierten Studien der h&ouml;chsten Evidenzklasse und der invasiven Natur der Behandlung mit potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen, wird diese Behandlung in der Schweiz kontrovers diskutiert.<br /> Die Behandlung sollte daher derzeit nur in sorgf&auml;ltig ausgew&auml;hlten F&auml;llen durchgef&uuml;hrt werden. Relevante Kriterien sind z. B. hochaktive Erkrankungen, niedrige oder mittlere Invalidit&auml;tsgrade bis Expanded Disability Status Scale (EDSS) 6,5, Patienten bis 50 Jahre mit einer Krankheitsdauer von nicht mehr als 10 Jahren und das Scheitern einer bisherigen hochaktiven, zugelassenen Behandlung.<sup>9, 10</sup> Da die Behandlungsempfehlung zur aHSCT multidisziplin&auml;r und individualisiert sein muss, wird eine Bewertung nur an spezialisierten akademischen Zentren empfohlen. <sup>9&ndash;11</sup></p> <p><strong>Cladribin</strong><br /> Die perorale Therapie Cladribin (Mavenclad<sup>&reg;</sup>) wurde vor wenigen Monaten in der Schweiz zur Behandlung erwachsener Patienten mit einer hochaktiven schubf&ouml;rmig- remittierenden Multiplen Sklerose zugelassen, wobei die Spezialit&auml;tenliste dies weiter detailliert (bei unbehandelten Patienten: 2 oder mehr Sch&uuml;be mit Behinderungscharakter in einem Jahr und 1 oder mehr Gadolinium-anreichernde L&auml;sionen im MRI des Gehirns oder 2 oder mehr Sch&uuml;be mit Behinderungscharakter in einem Jahr und signifikante Erh&ouml;hung der T2-L&auml;sionen im Vergleich zum k&uuml;rzlich durchgef&uuml;hrten MRI). Dagegen ist Cladribin bereits seit August 2017 im EMA-Raum zur Behandlung hochaktiver schubf&ouml;rmiger MS-Formen zugelassen.<sup>12</sup> Die Zulassungskriterien sind daher in der Schweiz etwas restriktiver als im EMA-Raum, da zwischen Sch&uuml;ben eine Remission eintreten muss und daher f&uuml;r Patienten mit einer gewissen sekund&auml;ren Progredienz mit &uuml;berlagerten Sch&uuml;ben die Therapie nicht zur Verf&uuml;gung steht. Die Zulassungskriterien in der Schweiz sind ebenfalls restriktiver als die zugrunde liegende Zulassungsstudie, in der die Substanz f&uuml;r aktive schubf&ouml;rmig-remittierende Verlaufsformen untersucht wurde.<sup>13</sup> Anzumerken ist, dass eine allgemein g&uuml;ltige Definition des Begriffes hochaktiv nicht vorliegt und jeweils auf die individuelle Situation bezogen ist.</p> <p><strong>Ocrelizumab</strong><br /> Ende 2017 wurde die B-Zell-depletierende Therapie Ocrelizumab (Ocrevus<sup>&reg;</sup>) weltweit zugelassen. Hier unterscheiden sich die schweizerischen und europ&auml;ischen Zulassungskriterien ebenfalls voneinander. W&auml;hrend sich die europ&auml;ischen Zulassungskriterien an der Studienpopulation orientieren, wird die Indikation f&uuml;r Ocrelizumab in der Schweiz sowohl durch die Swissmedic als auch durch die FI deutlich allgemeiner formuliert.<sup>14</sup> Es wird eine aktive, schubf&ouml;rmige Verlaufsform verlangt, ohne dies jedoch n&auml;her zu beschreiben.<br /> Seit M&auml;rz 2018 ist Ocrelizumab ohne weitere Einschr&auml;nkungen in die SL f&uuml;r PPMS aufgenommen. Die EMA-Zulassung dagegen schr&auml;nkt die Anwendung im Einklang mit der Zulassungsstudie ein. Diese Zulassungsstudie umfasste Patienten unter 55 Jahren mit einer Krankheitsdauer von &lt;15 Jahren und einem EDSS zwischen 3 und 6,5.<sup>15</sup> Eine Besonderheit stellt das Kriterium &laquo;radiologische Aktivit&auml;t&raquo; dar, welche gem&auml;ss dem Zulassungstext der EMA obligatorisch ist. J&uuml;ngere Patienten mit k&uuml;rzerem Krankheitsverlauf und radiologischer Aktivit&auml;t scheinen besonders von der Behandlung zu profitieren; umgekehrt bedeutet dies jedoch nicht, dass Patienten ohne solche Charakteristika automatisch von dieser Behandlung ausgeschlossen werden sollten.<sup>15</sup></p> <h2>Monitoring von schweren Nebenwirkungen</h2> <p>Obwohl die SL eine Erstverschreibung durch einen Neurologen erfordert, wird eine regelm&auml;ssige fach&auml;rztliche neurologische &Uuml;berwachung unerl&auml;sslich, da seltene, aber potenziell schwere Nebenwirkungen auftreten k&ouml;nnen.<br /> Unter verschiedenen immunsuppressiven Therapien sind F&auml;lle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bekannt: 19 F&auml;lle von PML unter Fingolimod (einem Risiko von 1/15 000 entsprechend) und die &laquo;Carry-over&raquo;-PML unter Alemtuzumab und Ocrelizumab nach vorg&auml;ngiger Therapie mit Fingolimod und Natalizumab.<sup>16&ndash;18</sup> Wie bei allen krankheitsmodifizierenden Therapien sollten bei Umstellung auf Alemtuzumab, Cladribin oder Ocrelizumab nach vorg&auml;ngiger Therapie mit Natalizumab magnetresonanztomografische (MRT) Untersuchungen des Gehirns vor Beginn der Behandlung und danach regelm&auml;ssig, z. B. in j&auml;hrlichen Abst&auml;nden, erfolgen. Diese sollten vorzugsweise durch einen in der Diagnostik entz&uuml;ndlicher Erkrankungen des zentralen Nervensystems erfahrenen Neuroradiologen bewertet werden. F&uuml;r Patienten mit einem hohen Risiko f&uuml;r die Entwicklung einer PML (positive Anti-John-Cunningham- Virus[JCV]-Serum-Antik&ouml;rper mittels STRATIFY JCV<sup>&reg;</sup> [anti-JCV antibody ELISA], Behandlungsdauer mit Natalizumab f&uuml;r zwei Jahre oder fr&uuml;here Immunsuppression) wird ebenfalls empfohlen, nach Beginn der Behandlung eine kraniale MRT durchzuf&uuml;hren. Zus&auml;tzlich ist f&uuml;r diese Patientengruppe eine Lumbalpunktion zur Bestimmung der JCV-DNA vor Behandlungsbeginn empfehlenswert. Dies gilt v. a. f&uuml;r die Therapieumstellung von Natalizumab auf Ocrelizumab, Cladribin oder Alemtuzumab, d. h. depletierende oder &uuml;ber l&auml;ngere Zeit Lymphozyten-reduzierende Substanzen (Abb. 1). Einige Zentren f&uuml;hren beim Wechsel von Fingolimod zu Alemtuzumab, Cladribin oder Ocrelizumab ebenfalls eine Lumbalpunktion durch, aber es besteht kein Konsens &uuml;ber diesen Ansatz unter den Schweizer Zentren.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Neuro_1904_Weblinks_lo_neuro1904_s10_abb1.jpg" alt="" width="800" height="374" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Richards RG et al.: A review of the natural history and epidemiology of multiple sclerosis: implications for resource allocation and health economic models. Health Technol Assess 2002; 6: 1 <strong>2</strong> Browne P et al.: Atlas of Multiple Sclerosis 2013: a growing global problem with widespread inequity. Neurology 2014; 83(11): 1022-4 <strong>3</strong> Blozik E et al.: Epidemiology and costs of multiple sclerosis in Switzerland: an analysis of health-care claims data, 2011&ndash;2015. Neuropsychiatr Dis Treat 2017; 13: 2737-45 <strong>4</strong> Montalban X et al.: ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler 2018; 24(2): 96-120 <strong>5</strong> Achtnichts L et al.: Specific aspects of immunotherapy for multiple sclerosis in Switzerland: a structured commentary. Clin Transl Neurosci 2019: 1-9 <strong>6</strong> Achtnichts L et al.: Besonderheiten der Immuntherapie der Multiplen Sklerose in der Schweiz. Swiss Medical Forum 2019; 19(41- 42): 676-85 <strong>7</strong> Calabresi PA et al.: Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13(6): 545-56 <strong>8</strong> Cohen JA et al.: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362(5): 402-15 <strong>9</strong> Snowden JA et al.: Haematopoietic SCT in severe autoimmune diseases: updated guidelines of the European group for blood and marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2012; 47(6): 770-90 <strong>10</strong> Muraro PA et al.: Long-term outcomes after autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. JAMA Neurol 2017; 74(4): 459-69 <strong>11</strong> Muraro PA et al.: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017; 13(7): 391-405 <strong>12</strong> European Medicines Agency. Mavenclad Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. [updated 09.04.201910.09.2018]; available from: http://www.ema. europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_ Information/human/004230/WC500234561.pdf <strong>13</strong> Giovannoni G et al.: A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362(5): 416-26 <strong>14</strong> Hauser SL et al.: Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376(3): 221-34 <strong>15</strong> Montalban X et al.: Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376(3): 209-20 <strong>16</strong> Berger JR et al.: Progressive multifocal leukoencephalopathy after fingolimod treatment. Neurology 2018; 90(20): e1815-e1821 <strong>17</strong> Major EO et al.: Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy and risks associated with treatments for multiple sclerosis: a decade of lessons learned. Lancet Neurol 2018; 17(5): 467-80 <strong>18</strong> Mills EA and Mao-Draayer Y: Aging and lymphocyte changes by immunomodulatory therapies impact PML risk in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2018; 24(8): 1014-22</p> </div> </p>
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