Diagnose der ALS: von Biomarkern bis Kognition und Verhalten

Die Heterogenität der ALS macht eine Diagnose nicht leicht. Dazu kommt, dass die Pathogenese immer noch nicht richtig verstanden ist und dass sich die Frühsymptome mit jenen anderer Erkrankungen überschneiden.

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine heterogene neurodegenerative Erkrankung, die in erster Linie das motorische System betrifft und zu einer fortschreitenden Degeneration der Motoneurone führt.^1,2 Klinische Symptome der Schädigung der oberen Motoneurone sind ein erhöhter Muskeltonus (Spastik), unkoordinierte Bewegungen, aktive oder hyperaktive Sehnenreflexe und eine pseudobulbäre Lähmung, während sich eine Schädigung der unteren Motoneurone als Muskelatrophie, Muskelschwäche, verminderter Muskeltonus, Muskelzuckungen und verminderte Sehnenreflexe darstellt.^3–5

Zugrunde liegende Genetik und neue Biomarker

Die Pathogenese der ALS ist nicht vollständig geklärt, jedoch sind mehrere molekulare Signalwege beteiligt, die unter anderem zu Veränderungen des RNA-Stoffwechsels, des nukleozytoplasmatischen Transports oder der Autophagie führen und die Bildung von Proteinaggregaten begünstigen. Bislang wurden über 40 ursächliche Gene identifiziert, dazu zählen unter anderem «chromosom 9 open reading frame 72» (C9orf72), die Gene für das TAR-DNA-bindendes Protein (TARDBP), Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) sowie «fused in sarcoma» (FUS).^6,7 Durch die aktuellen Fortschritte in der klinischen Forschung konnten zudem Biomarker für die ALS identifiziert werden. Die leichte Neurofilamentkette (NfL) ist der bisher am besten validierte Marker. Er kann den Krankheitsverlauf gut abbilden und korreliert mit der Überlebensdauer.^8,9 Darüber hinaus werden Proteine, die mit ALS-assoziierten Prozessen in Verbindung stehen, wie das Ribonucleoprotein hnRNP A1, als potenzielle Biomarker untersucht.^10–13 Auch bestimmte Mikro-RNAs (miRNAs) wie miR-206, miR-214, miR-374n-5p und miR-143-3p gewinnen als potenzielle diagnostische und prognostische Marker immer mehr an Bedeutung.^14,15

Standardisierte Diagnosetools zur frühzeitigen ALS-Diagnosestellung

Allein die klinische Variabilität der ALS stellt bereits eine diagnostische Herausforderung dar. Hinzu kommt, dass eine frühzeitige Diagnose zentral für eine bestmögliche Behandlung ist. Jedoch liegen bisher im Durchschnitt noch immer 10–15 Monate zwischen dem Auftreten erster Symptome und einer ALS-Diagnose. Grund hierfür sind die Vielzahl anderer Erkrankungen mit ähnlichen Frühsymptomen und die Tatsache, dass Patient:innen anfänglich nur selten einen Neurologen aufsuchen.^16–18 Dadurch kommt es zu Verzögerungen, oftmals begleitet von überflüssigen und schmerzhaften diagnostischen Untersuchungen und Behandlungen. Der Einsatz neuer, vereinfachter und standardisierter Diagnosetools, wie der überarbeiteten El-Escorial-Kriterien, soll hier Abhilfe schaffen.¹⁸ ThinkALS ist ein weiteres dieser neuen diagnostischen Instrumente, die die frühzeitige Überweisung an Neurologen fördern, unnötige Eingriffe vermeiden helfen und so einen schnelleren Zugang zu krankheitsmodifizierenden Behandlungen ermöglichen.¹⁹

Generell sollten nach initialer Anamnese und Erfassung der Symptome in der ALS-Diagnostik elektrophysiologische Testungen und Laboruntersuchungen erfolgen, um andere Erkrankungen auszuschliessen. Dabei ist hier ein Rückenmark-MRT jedoch entscheidend, um einen Bandscheibenvorfall oder eine Rückenmarkskompression auszuschliessen. Anschliessend sollten die El-Escorial-Kriterien angewendet werden, die das Vorliegen einer Funktionsstörung ermitteln können und gemäss klinischem Erscheinungsbild und elektromyografischem Befund das Vorliegen einer ALS als «möglich», «wahrscheinlich», «wahrscheinlich – laborgestützt» und «definiert» kategorisieren kann.²⁰ So kann eine ALS bereits in frühen Stadien erkannt und behandelt werden. Im Anschluss sollte eine detaillierte neurologische Untersuchung erfolgen.

Kognition und Verhalten als kritische Komponenten der ALS-Diagnostik

Neben den beschriebenen Diagnosekriterien treten bei 35–50% der ALS-Patient:innen bereits früh im Krankheitsverlauf verschiedene Verhaltens- und kognitive Veränderungen auf. Das Erfassen kognitiver Symptome hilft dabei nicht nur in der Diagnostik, sondern sie können den Krankheitsverlauf abbilden und Aufschluss über die klinische Behandlung geben.^21,22 Für die Beurteilung kognitiver Beeinträchtigungen sollte der ALS Cognitive Behavioral Questionnaire angewendet werden, der die soziale Kognition, exekutive Dysfunktionen und Sprachstörungen bewertet. Weitere Messgeräte sind der ALS FTD Questionnaire (ALS-FTD-Q) und das Beaumont Behavioral Inventory.²³ Da sich kognitive Symptome im Verlauf der Krankheit verändern, ist es unerlässlich, diese verlaufsmässig zu beurteilen, um die Patient:innenversorgung zu optimieren.²⁴

Zusammengefasst können neue standardisierte Diagnostikmethoden, inklusive kognitiver Tests und verbesserter Biomarker, die Zeit vom Auftreten von Frühsymptomen hin zur ALS-Diagnose verkürzen und in Zukunft die ALS-Prädiktion verbessern sowie eine optimierte Behandlungswahl ermöglichen.