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Autoimmunes polyendokrines Syndrom und Patienten mit Autoimmunerkrankungen: wen und wie screenen?
<p class="article-intro">Patienten mit einer Autoimmunerkrankung haben häufig ein erhöhtes Risiko, an einer zweiten autoimmunen Pathologie zu erkranken. Im klinischen Alltag werden Kombinationen verschiedener Autoimmunkrankheiten auch als autoimmune polyendokrine Syndrome zusammengefasst. Der vorliegende Artikel bietet einen Überblick über die unterschiedlichen Manifestationen dieser Erkrankungen und gibt Empfehlungen zum Screening in drei unterschiedlichen Gruppen: Patienten mit autoimmunen polyendokrinen Syndromen (APS), Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Patienten mit autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Autoimmunerkrankungen treten häufig zusammen auf. Die Erkrankungen können assoziiert sein (z. B. Hashimoto- Thyreoiditis und Zöliakie) oder als eigenständiges autoimmunes polyendokrines Syndrom (APS) auftreten.</li> <li>Ob und wann zusätzliche Autoimmunerkrankungen gesucht werden, hängt von der jeweiligen Patientengruppe und der Prävalenz assoziierter Erkrankungen ab. Im klinischen Alltag macht die Stratifizierung in folgende Patientengruppen Sinn: Patienten mit APS, solche mit Diabetes mellitus Typ 1 und solche mit autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen.</li> <li>Bei Patienten mit APS-2 lohnt sich ein generelles Screening, da relativ häufig zusätzliche Pathologien auftreten.</li> <li>Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 ist neben einer jährlichen TSH-Bestimmung das regelmässige serologische Screening auf eine Zöliakie oder eine Autoimmungastritis aus klinischen Aspekten sinnvoll.</li> <li>Personen mit autoimmun bedingten Schilddrüsenfunktionsstörungen leiden ebenfalls vermehrt unter anderen Autoimmunopathien, die Prävalenz dieser Erkrankungen liegt jedoch meistens unter 5 %. Ein generelles Screening wird nicht empfohlen. Jedoch sollte bei diesen Patienten generell eine hohe klinische Achtsamkeit bestehen und bei hinweisenden Symptomen oder Befunden eine zielgerichtete Abklärung erfolgen.</li> </ul> </div> <h2>Autoimmune polyendokrine Syndrome (APS)</h2> <p>Prinzipiell werden zwei Formen von APS unterschieden. Das sich in der Kindheit manifestierende und sehr seltene APS-1 wird autosomal-rezessiv vererbt und ist durch Mutationen im sog. «Autoimmune regulator»(AIRE)-Gen bedingt. Betroffene leiden unter einer chronischen mukokutanen Candidiasis, einem Hypoparathyreoidismus und einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison). Daneben können ektodermale Dystrophien an Nägeln und Zahnschmelz, eine Alopezie, eine Vitiligo und andere Autoimmunerkrankungen (Ovarialinsuffizienz, Autoimmungastritis und -hepatitis) auftreten.<br /> Das viel häufigere APS-2 hat einen polygenen Hintergrund und tritt bei Kindern und Erwachsenen auf. Es umfasst die Kombination von M. Addison mit Diabetes mellitus Typ 1, einer Schilddrüsendysfunktion (Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow) sowie anderen autoimmun bedingten Erkrankungen (Zöliakie, vorzeitige Ovarialinsuffizienz, Autoimmungastritis). Nur die wenigsten der betroffenen Patienten leiden unter einer isolierten Nebennierenrindeninsuffizienz. In einer italienischen Kohorte fanden sich nach einem mittleren Follow-up von 10 Jahren bei mehr als 80 % der Patienten eine zusätzliche Autoimmunerkrankung oder entsprechende Autoantikörper.<sup>1</sup> In einer schwedischen Registerstudie bei Patienten mit M. Addison wiesen 42 % eine, 14 % zwei und 4 % drei zusätzliche assoziierte Autoimmunerkrankungen auf.<sup>2</sup> Zu den am häufigsten assoziierten Autoimmunerkrankungen gehören Schilddrüsendysfunktionen (v.a. chronische lymphozytäre Thyreoiditis Hashimoto), Typ-1-Diabetes und Autoimmungastritis. In den meisten Kohorten findet sich bei über 5 % der betroffenen Frauen ein vorzeitiges Ovarialversagen (Tab. 1).<br /> Die assoziierten Erkrankungen können dabei vor, zusammen oder nach der Diagnose des M. Addison auftreten. Im Besonderen können Schilddrüsenfunktionsstörung, Vitiligo und Diabetes mellitus bereits vor der Nebennierenrindeninsuffizienz bestehen (Abb. 1). Im Alltag bedeutet dies, dass Personen mit einer dieser Erkrankungen ein Risiko haben, im Verlauf einen Hypokortisolismus zu entwickeln. Dementsprechend sollte der klinische Verdacht bei Auftreten entsprechender Symptome (z. B. stark reduzierter Insulinbedarf und häufige Hypoglykämien bei Diabetes) hoch sein und eine prompte Abklärung nach sich ziehen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1901_Weblinks_lo_innere_1901_s34_tab1+abb1.jpg" alt="" width="1447" height="1979" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Aufgrund der hohen Prävalenz zusätzlicher Autoimmunerkrankungen bei Patienten mit Morbus Addison empfehlen sich das generelle Screening für weitere autoimmune Erkrankungen mittels serologischer/ laborchemischer Untersuchungen (Tab. 2) bzw. eine gezielte Abklärung bei entsprechenden Symptomen und Befunden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1901_Weblinks_lo_innere_1901_s36_tab2.jpg" alt="" width="2197" height="1825" /></p> </div> <h2>Autoimmunerkrankungen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (Tab. 3)</h2> <p>Zusätzliche Autoimmunerkrankungen sind auch bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 1 nicht selten. Dies konnte beispielsweise in einer grossen US-amerikanischen Kohorte von Diabetikern gezeigt werden: Das T1D Exchange Clinic Registry umfasst mehr als 25 000 Personen vom Kindes- bis zum Erwachsenenalter. Das Vorhandensein zusätzlicher Autoimmunerkrankungen in diesem Kollektiv steigt mit zunehmendem Alter und erreicht kein Plateau. Das heisst, in der Altersgruppe von 18–26 Jahren haben etwa 20 %, von den über 65-Jährigen jedoch bereits 35 % der Patienten eine zusätzliche autoimmune Erkrankung. Neben Schilddrüsenerkrankungen sind auch autoimmune Gastritis und Zöliakie mit einer Prävalenz von über 5 % recht häufig vertreten.<sup>3</sup> Im Gegensatz zu Kindern gibt es für Erwachsene mit Typ-1-Diabetes keine generellen Empfehlungen für das Zöliakiescreening. Studien zeigen jedoch, dass es – neben einem Erkrankungspeak im Kindesalter – zu einem zweiten Erkrankungsgipfel nach dem 40. Lebensjahr kommt, dass die Diagnose häufig erst Jahre nach der Diabetesdiagnose gestellt wird und die meisten Betroffenen asymptomatisch sind.<sup>4, 5</sup> Auch vor dem Hintergrund einer generellen zwei- bis dreifachen Zunahme der Zöliakieinzidenz in der Allgemeinbevölkerung<sup>6</sup> macht deshalb ein Screening bei Typ-1-Diabetikern Sinn. Mit Spannung dürfen auch die Resultate der CD-DIET-Studie<sup>7</sup> erwartet werden, die den Einfluss einer glutenfreien Diät bei Typ-1-Diabetikern auf Stoffwechselkontrolle, Knochendichte und Lebensqualität untersucht.<br /> Die Autoimmungastritis tritt mit bis zu 10 % häufig bei Patienten mit autoimmunem Diabetes auf. Auch hier nimmt die Prävalenz mit steigendem Alter zu: Etwa 30 % aller über 50-Jährigen weisen positive Anti-Parietalzell-Antikörper auf.<sup>8</sup> Häufig dauert es Jahrzehnte, bis sich aus einer Autoimmungastritis ein klinisch manifester Vitamin-B12-Mangel bzw. eine perniziöse Anämie entwickelt. Die begleitende Achlorhydrie führt häufig auch zu einer Störung der Eisenresorption mit Eisenmangelanämie. Eine Autoimmungastritis ist ebenfalls ein Risikofaktor für die Entwicklung von neuroendokrinen Tumoren des Magens. Im Gegensatz dazu ist der M. Addison eine seltene Erkrankung in dieser Patientengruppe mit einer Prävalenz von unter 1 % (Tab. 3), bei Fehlen entsprechender Symptome oder Befunde wird kein Screening empfohlen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1901_Weblinks_lo_innere_1901_s37_tab3.jpg" alt="" width="2197" height="1487" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Gerade bei älteren Typ-1-Diabetikern sind neben Schilddrüsenerkrankungen die Zöliakie und die Autoimmungastritis recht häufig bzw. werden häufiger mit steigendem Alter. Die sehr oft vorkommende asymptomatische Präsentation, die lange Latenz bis zu den klinischen Auswirkungen (z. B. Eisen-, Vitamin-B12-Mangel) und die potenziellen Folgen (z. B. Anämie, negative Beeinflussung des Knochenstoffwechsels bei Malabsorption) sollten Anlass zu einem regelmässigen serologischen Screening (Tab. 2) geben – auch wenn diesbezüglich keine einheitlichen Richtlinien vorliegen.</p> </div> <h2>Autoimmunerkrankungen bei Patienten mit autoimmun bedingten Schilddrüsenfunktionsstörungen</h2> <p>Von allen endokrinologischen Erkrankungen hat die autoimmun bedingte Hypothyreose (Hashimoto-Thyreoiditis) sicher die höchste Prävalenz in der Bevölkerung. Dementsprechend wird sich bei diesen Patientinnen und Patienten relativ häufig die Frage ergeben, ob und wann bei ihnen nach anderen Autoimmunerkrankungen gesucht werden soll. In einer prospektiven Studie verglichen Fallahi et al. etwa 3000 Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis mit 1000 gesunden Personen und 1000 Patienten mit einer toxischen Knotenstruma.<sup>9</sup> Mit einer Rate von 19,5 % – und verglichen mit den Kontrollgruppen – hatten Patienten mit Autoimmunthyreoiditis signifikant mehr assoziierte Autoimmunerkrankungen. Am häufigsten fanden sich bei diesen Patienten eine autoimmune Gastritis, eine Vitiligo oder eine rheumatoide Arthritis (Abb. 2). Boelaert et al. untersuchten in einer Querschnittsstudie das Vorliegen einer zusätzlichen Autoimmunpathologie bei gut 500 Personen mit Hashimoto- Thyreoiditis und rund 2700 Basedowpatienten und fanden bei 14,3 bzw. 9,7 % assoziierte Erkrankungen.<sup>10</sup> Auch hier waren rheumatoide Arthritis, Vitiligo und Autoimmungastritis am häufigsten vertreten. Die doch relativ hohe Rate an M. Addison (1,4 %) bei Hashimotopatienten ist nach den Autoren auf einen möglichen «recruitment bias» zurückzuführen und mit grosser Wahrscheinlichkeit so nicht auf eine allgemeine Patientenpopulation anzuwenden. Die Studie von Fallahi findet für die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz jedenfalls eine deutlich tiefere Prävalenz.<sup>9</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1901_Weblinks_lo_innere_1901_s35_abb2.jpg" alt="" width="1419" height="1006" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Verglichen mit Personen ohne autoimmune Schilddrüsenerkrankungen sind zusätzliche Autoimmunpathologien vor allem bei Hashimoto-, weniger bei Basedowpatienten vorhanden. Insgesamt liegen die Prävalenzen für die untersuchten Erkrankungen unter 5 %. Ein generelles Screening bei asymptomatischen Personen macht diesbezüglich deshalb keinen Sinn. Bei Auftreten von Symptomen oder Befunden (z. B. Eisen- oder Vitamin- B12-Mangel, Arthralgien) soll jedoch eine gezielte Abklärung (z. B. Antikörperuntersuchungen; vgl. Tab. 2) erfolgen.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Betterle C et al.: Addison’s disease: a survey on 633 patients in Padova. Eur J Endocrinol 2013; 169: 773-84 <strong>2</strong> Dalin F et al.: Clinical and immunological characteristics of autoimmune Addison disease: a nationwide Swedish multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 379-89 <strong>3</strong> Hughes JW et al.: Autoimmune diseases in children and adults with type 1 diabetes from the T1D Exchange Clinic Registry. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 4931-7 <strong>4</strong> Bakker SF et al.: Frequent delay of coeliac disease diagnosis in symptomatic patients with type 1 diabetes mellitus: clinical and genetic characteristics. Eur J Intern Med 2013; 24: 456-60 <strong>5</strong> Tiberti C et al.: Long-standing type 1 diabetes: patients with adult-onset develop celiac-specific immunoreactivity more frequently than patients with childhood-onset diabetes, in a disease duration-dependent manner. Acta Diabetol 2014; 51: 675-8 <strong>6</strong> Rubio-Tapia A et al.: Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009; 137: 88-93 <strong>7</strong> Mahmud FH et al.: The Celiac Disease and Diabetes-Dietary Intervention and Evaluation Trial (CD-DIET) protocol: a randomised controlled study to evaluate treatment of asymptomatic coeliac disease in type 1 diabetes. BMJ Open 2015; 5: e008097 <strong>8</strong> De Block CEM et al.: Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: a clinically oriented review. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 363-71 <strong>9</strong> Fallahi P et al.: The association of other autoimmune diseases in patients with autoimmune thyroiditis: review of the literature and report of a large series of patients. Autoimmun Rev 2016; 15: 1125-8 <strong>10</strong> Boelaert K et al.: Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med 2010; 123: 183. e1-9 <strong>11</strong> Erichsen MM et al.: Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4882-90 <strong>12</strong> Leelarathna L et al.: Co-morbidities, management and clinical outcome of auto-immune Addison’s disease. Endocrine 2010; 38: 113-7 <strong>13</strong> Fichna M et al.: Screening for associated autoimmune disorders in Polish patients with Addison’s disease. Endocrine 2010; 37: 349-60 <strong>14</strong> Kakleas K et al.: Associated autoimmune diseases in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus (T1DM). Autoimmun Rev 2015; 14: 781-97 <strong>15</strong> Kahaly GJ, Hansen MP: Type 1 diabetes associated autoimmunity. Autoimmun Rev 2016; 15: 644-8 <strong>16</strong> Barker JM: Clinical review: type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1210-7 <strong>17</strong> Shun CB et al.: Thyroid autoimmunity in type 1 diabetes: systematic review and meta-analysis. Diabet Med J Br Diabet Assoc 2014; 31: 126-35 <strong>18</strong> Bakker SF et al.: Screening for coeliac disease in adult patients with type 1 diabetes mellitus: myths, facts and controversy. Diabetol Metab Syndr 2016; 8: 51 <strong>19</strong> DeMelo EN et al.: Celiac disease and type 1 diabetes in adults: Is this a high-risk group for screening? Can J Diabetes 2015; 39: 513-9 <strong>20</strong> Betterle C et al.: The natural history of adrenal function in autoimmune patients with adrenal autoantibodies. J Endocrinol 1988; 117: 467-75 <strong>21</strong> Betterle C et al.: I. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organ-specific autoimmune diseases: markers of low progression to clinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 932-8 <strong>22</strong> Betterle C et al.: II. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in children with organ-specific autoimmune diseases: markers of high progression to clinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 939-42</p>
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