Varikozelenoperation bei nichtobstruktiver Azoospermie und klinischer Varikozele

Die Varikozele ist einer der häufigsten klinischen Befunde bei infertilen Männern und eine potenziell reversible Ursache testikulärer Dysfunktion. Die Operation bei klinisch palpabler Varikozele, auffälligen Samenparametern und unerfülltem Kinderwunsch ist etabliert, bei nichtobstruktiver Azoospermie kontrovers. Ein systematischer Review mit Metaanalyse von Çayan et al. dazu ist besonders interessant. Darüber hinaus sollen hier weitere Arbeiten zusammengefasst und kommentiert werden.

Einleitung

Die Varikozele zählt zu den häufigsten klinischen Befunden bei infertilen Männern und wird als potenziell reversible Ursache testikulärer Dysfunktion betrachtet. Während die Varikozelenoperation (VR) bei klinisch palpabler Varikozele und auffälligen Samenparametern und zumindest unerfülltem Kinderwunsch gut etabliert ist, bleibt ihre Rolle bei nichtobstruktiver Azoospermie (NOA) kontrovers. Der Grund liegt in der besonderen Biologie dieses Kollektivs: NOA reflektiert meist eine ausgeprägte Störung der Spermatogenese, in der selbst kleine Verbesserungen der Spermienproduktion klinisch bedeutsam sein können, gleichzeitig aber ein hoher Anteil der Patienten auch nach Intervention azoosperm bleibt. Leitlinien und Übersichten klassifizieren azoosperme Fälle daher häufig zurückhaltend.²

Vor diesem Hintergrund ist die aktuelle systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse von Çayan et al. von besonderem Interesse, da sie ausschließlich kontrollierte Vergleichsstudien berücksichtigt und damit unkontrollierte Vorher-Nachher-Verläufe methodisch vermeidet.¹ Gerade in der NOA-Population ist dies zentral: Prä-Post-Vergleiche ohne externe Referenzkollektive können zeitabhängige Schwankungen, intermittierende Spermienproduktion und Regression-zur-Mitte-Effekte überschätzen und sind bekanntlich statistisch anfällig. Die kontrollierte Gegenüberstellung von VR-Patienten und nicht operierten Kontrollen reduziert diese Verzerrungen und erhöht die klinische Aussagekraft.^1,3 Ein ähnliches Prinzip wurde in einer systematischen Arbeit zu konventionellen Samenparametern nach VR aufgegriffen, indem VR-Behandelte konsequent mit unbehandelten Kontrollen verglichen wurden.³

Studienüberblick und Methodik

Çayan et al. führten eine systematische Literaturrecherche in PubMed und Scopus bis November 2023 durch (PROSPERO ID 329842).¹ Die Analyse orientierte sich an MOOSE und PRISMA-P^4,5 sowie an PRISMA-2020-Kriterien¹⁶. Die Studie nutzte standardisierte Such- und Screening-Workflows (u.a. Rayyan)⁶ und führte die quantitative Analyse in R programming language (version 4.4.2) durch. Eingeschlossen wurden kontrollierte Studien, die infertile Männer mit NOA und klinischer Varikozele untersuchten und VR vor Mikro-TESE mit einem nicht operierten Vergleichskollektiv kontrastierten.

Primäre Endpunkte waren die Erfolgsrate der chirurgischen Spermiengewinnung („surgical sperm retrieval rate“, SRR), der Spermiennachweis im Ejakulat nach VR sowie klinische Schwangerschaftsraten nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI).¹ Die Ergebnisse wurden als Odds-Ratios (OR) mit 95%-Konfidenzintervallen gepoolt. Zur Berichterstattung wurden etablierte Standards für systematische Reviews herangezogen.^4–6,16 Entscheidend ist zugleich die Limitation, dass ausschließlich kontrollierte Beobachtungsstudien vorlagen; randomisierte Studien fehlen, wodurch Residualconfounding durch Selektion, Zentren- und Protokollunterschiede möglich bleibt.¹

Ergebnisse der Metaanalyse

Testikuläre Spermiengewinnung (TESE/Mikro-TESE)

In fünf kontrollierten Studien (n=633; 269 VR vs. 364 Kontrollen) war die Chance auf erfolgreiche Spermiengewinnung signifikant erhöht (OR: 2,17; 95% CI: 1,17–4,01; p=0,01).¹ Für das NOA-Kollektiv ist dieser Effekt klinisch hochrelevant, weil die SRR unmittelbar darüber entscheidet, ob eigene genetische Schwangerschaft mittels ICSI überhaupt möglich wird. Die Heterogenität war moderat (I² 62,8%), was plausibel auf Unterschiede in Fallmix (Varikozelengrad, Hormonprofile, Hodenvolumen), Operationstechnik und Definition bzw. Durchführung der Spermiengewinnung (TESE vs. Mikro-TESE) zurückzuführen ist.¹

Die Autoren berichten Hinweise auf Publikationsbias und identifizieren in Sensitivitätsanalysen einzelne einflussreiche Studien, was die Präzision der Effektgröße einschränkt. Dennoch bleibt das Richtungssignal konsistent: VR verschiebt das Chancenprofil zugunsten einer erfolgreichen operativen Spermiengewinnung.

Auftreten von Spermien im Ejakulat nach Varikozelenoperation

Besonders bedeutsam für dieses spezielle Kollektiv ist der zweite primäre Endpunkt, der auch der strategisch zentrale Endpunkt ist: das Wiederauftreten von Spermien im Ejakulat. In drei kontrollierten Studien stieg die Chance auf Spermiennachweis im Ejakulat nach VR deutlich (OR: 7,80; 95% CI: 3,59–16,94; p<0,001). Klinisch übersetzt bedeutet dies: Bei einem Teil der NOA-Patienten kann nach VR (zumindest temporär) Ejakulat-Spermienmaterial verfügbar werden, das kryokonserviert und für ICSI genutzt werden kann. Frühere Übersichten berichten für diesen Effekt eine Spannweite von etwa 20% bis über 50% – stark abhängig von Histopathologie und Ausgangskonstellation.^7,8

Dieser Endpunkt ist nicht nur „nice to have“, sondern kann die gesamte Behandlungslogik verändern; strategisch bedeutet dies eine potenzielle Deeskalation: Wiederholte, invasive testikuläre Eingriffe könnten bei einzelnen Patienten vermieden oder zeitlich optimiert werden; zugleich erlaubt die Kryokonservierung von Ejakulat-Spermien eine bessere Planbarkeit (Stimulation der Partnerin, ICSI-Timing) und kann die Gesamtbelastung für Paare reduzieren. Zu berücksichtigen ist jedoch die dokumentierte Instabilität dieses Effekts: Prospektive Daten zeigen, dass nach initialem Spermiennachweis im Ejakulat Rückfälle in Azoospermie auftreten können, insbesondere je nach histologischem Muster; dies stützt die Empfehlung einer frühen Kryokonservierung beim Erstnachweis.⁸

Klinische Schwangerschaft nach ICSI

In drei kontrollierten Studien (101 VR vs. 83 Kontrollen) war die klinische Schwangerschaftsrate nach ICSI in der VR-Gruppe signifikant höher (OR: 2,18; 95%-KI: 1,03–4,60; p=0,04; I² 0%).¹ Der Befund ist deshalb bemerkenswert, weil frühere Metaanalysen zwar konsistent eine höhere SRR nach VR zeigten, Schwangerschafts- und Lebendgeburtendaten jedoch häufig unterpowert, heterogen oder nicht signifikant waren.^7,9

Gleichwohl bleibt die Interpretation vorsichtig: Schwangerschaftsraten sind von weiblichen Faktoren, Embryologie-Laborparametern und ICSI-Protokollen abhängig. Da die eingeschlossenen Studien überwiegend retrospektiv waren und die Kontrolle solcher Confounder limitiert ist, kann der beobachtete Vorteil nicht als kausaler Beweis verstanden werden. Er liefert aber ein konsistentes Signal, dass der männliche Beitrag – über die reine SRR hinaus – klinisch relevant sein kann.

Kommentierende Einordnung: warum VR bei NOA + klinischer Varikozele besonderen Stellenwert hat

Der Kernnutzen einer Varikozelenoperation bei NOA mit klinischer Varikozele ist nicht primär die Erwartung einer spontanen Schwangerschaft, sondern die Verbesserung „intermediärer“, aber entscheidender Reproduktionsendpunkte: Spermien im Ejakulat, höhere Odds-Ratio für erfolgreiche Mikro-TESE und – in der kontrollierten Evidenzbasis – eine höhere klinische Schwangerschaft nach ICSI. Aus Sicht der Paarberatung ist dies ein Paradigmenwechsel: VR wird zu einer Strategie der Vorsorge/Optimierung vor invasiven und kostenintensiven Schritten.

Eine aktuelle kontrollierte Metaanalyse (SRMA) zeigt hierbei signifikante Vorteile zugunsten der VR für Konzentration, Gesamtzahl, Motilität und Morphologie gegenüber unbehandelten Kontrollen.³ Für NOA ist diese Perspektive jedoch nur begrenzt geeignet, da vorbestehend kein verwertbares Ejakulat-Sperma vorliegt. Bei NOA ist der klinische Endpunkt nicht „besseres Spermiogramm“, sondern die Verschiebung von „keine Nutzung eigener Gameten“ zu „Nutzung eigener Gameten möglich“. Genau darin liegt der besondere Vorteil der VR in diesem Kollektiv: Sie erhöht die SRR und schafft in einem Teil der Fälle sogar Ejakulat-Spermien. Die vorliegende SRMA hebt sich dabei methodisch ab, weil sie nur kontrollierte Studien integriert und damit systematische Verzerrungen unkontrollierter Einarm-Serien reduziert.¹ Historisch hatten frühere Synthesen oft eine größere Zahl unkontrollierter Beobachtungsstudien eingeschlossen, was zwar Hypothesen-generierend, aber für Therapieentscheidungen limitiert ist.

Ein weiterer entscheidender Punkt ist die Patientenselektion. Prospektive Daten deuten darauf hin, dass Männer mit hypospermatogenetischem Muster oder spätem Reifungsarrest eher Spermien im Ejakulat gewinnen als Patienten mit „Sertoli cell-only“-Syndrom oder frühem Reifungsarrest.⁸ Metaanalytische Auswertungen unterstreichen ebenfalls die prognostische Rolle der Histopathologie.¹⁰ Diese Heterogenität ist klinisch wichtig: Sie erklärt, warum VR bei NOA nicht als „one size fits all“ verstanden werden darf, sondern als Option, deren erwartbarer Nutzen subgruppenabhängig ist.

Pathophysiologisch ist dieser Nutzen plausibel. Die Varikozele wird mit venöser Stase, Hyperthermie, oxidativem Stress, Hypoxie und endokrinen Veränderungen in Verbindung gebracht, die die spermatogene Nische stören können. In einem bereits kritisch eingeschränkten spermatogenen System – wie bei NOA – kann die Reduktion solcher Stressoren eine klinisch messbare Restfunktion „freilegen“. Dass der Effekt subgruppenabhängig ist, zeigen Daten zu histologischen Mustern: Hypospermatogenese oder später Reifungsarrest werden vergleichsweise günstiger bewertet als „Sertoli cell-only“ oder früher Reifungsarrest.^8,10 Diese Differenzierung sollte in die präoperative Counselling-Logik einfließen.

Ein zusätzlicher, häufig unterschätzter Aspekt betrifft die Qualität und Reproduzierbarkeit der diagnostischen Basis (Spermiogramm, Nachweis seltener Spermien, Laborstandardisierung). Die Variabilität der manuellen Samenanalyse ist gut beschrieben; neuere KI-gestützte Systeme werden als Ansatz zur Standardisierung und zur robusteren Quantifizierung auch in heterogenen Proben diskutiert.¹⁷ Gerade bei NOA-Grenzsituationen (Kryptozoospermie, seltene Spermien) können standardisierte, reproduzierbare Verfahren die klinische Entscheidungsfindung (z.B. Zeitpunkt TESE vs. Nutzung von Ejakulat-Spermien) unterstützen.

Klinische Konsequenzen und praktische Implementierung

Für die Praxis lässt sich aus der kontrollierten Evidenz ein stufenweises Vorgehen ableiten:

1. sorgfältige Diagnose der NOA und der klinischen Varikozele, inklusive hormoneller Achse und Differenzialdiagnostik

2. Bei NOA und klinischer Varikozele sollte VR als mögliche „Vorbehandlung“ vor Mikro-TESE aktiv diskutiert werden – insbesondere dann, wenn ein zeitlicher Aufschub von einigen Monaten im Gesamtkonzept vertretbar ist: individualisierte Nutzen-Risiko-Abwägung der VR unter Berücksichtigung des Zeitfensters (insbesondere weibliche ovarielle Reserve), der geplanten ART-Strategie und möglicher histologischer Prognosemarker.

3. nach VR engmaschige Ejakulat-Kontrollen und frühzeitige Kryokonservierung beim Erstnachweis von Spermien

4. Planung einer Mikro-TESE bei ausbleibendem Ejakulat-Nachweis bzw. bei instabilen Befunden. Der Vorteil der VR besteht hier vor allem darin, die Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen nächsten Schrittes (SRR, Ejakulat-Option) zu erhöhen und damit die Gesamterfolgschance pro Eingriffs-/Behandlungssequenz zu verbessern.

Wichtig ist eine transparente Kommunikation zum Evidenzgrad. Als Orientierung kann die AUA/ASRM-Guideline herangezogen werden, die die VR in der Standard-Infertilitätsversorgung bei klinischer Varikozele und pathologischen Samenparametern unterstützt, azoosperme Fälle jedoch zurückhaltend klassifiziert.¹¹ Die vorliegende kontrollierte SRMA liefert für das NOA-Kollektiv ein stärkeres Argument, diese Zurückhaltung im Rahmen einer individualisierten Entscheidung zu überprüfen. Die vorliegenden Daten stützen eine Assoziation zwischen VR und besseren Endpunkten, sind aber aufgrund observationaler Designs nicht frei von Confounding. Gleichzeitig liefert die Exklusivität kontrollierter Vergleiche in der Metaanalyse ein stärkeres Signal als viele frühere, unkontrollierte Serien. Für Paare, die kurz vor einer invasiven Spermiengewinnung stehen, kann dieses verbesserte Chancenprofil die Indikationsschwelle für VR deutlich senken – vorausgesetzt, dass ein zeitlicher Aufschub von Monaten vertretbar ist.^12-14

Limitationen und Forschungsbedarf

Die Interpretation wird durch mehrere Faktoren begrenzt, ist sie ja auf die Primärliteratur begrenzt:

1. fehlende Randomisierung der Primärstudien

2. klinische und methodische Heterogenität (Operationsmethoden, TESE-Technik, Follow-up)

3. potenzieller Publikationsbias

4. begrenzte Daten zu Lebendgeburten und kindlichen Outcomes. Zukünftige Forschung sollte prospektiv, möglichst randomisiert, die Patientenselektion standardisieren, den Zeitverlauf des Ejakulat-Spermien-Phänotyps erfassen (inkl. Kryokonservierungsstrategien) und Lebendgeburten als primären Endpunkt adressieren.

Schlussfolgerung

Die kontrollierte Metaanalyse von Çayan et al. liefert ein konsistentes Evidenzsignal, dass VR vor Mikro-TESE bei NOA-Patienten mit klinischer Varikozele klinisch relevante Vorteile bietet: höhere SRR, deutlich erhöhte Chance auf Spermien im Ejakulat und höhere klinische Schwangerschaftsraten nach ICSI. Gerade für dieses spezielle Kollektiv liegt der zentrale Nutzen in der strategischen Optimierung vor invasiven Schritten und im potenziellen Gewinn einer weniger invasiven Samengewinnungsoption. Die Daten unterstützen daher, VR in die individualisierte Beratung von NOA-Patienten mit klinischer Varikozele systematisch einzubeziehen.

Literatur: