ESMO 2025: neue Therapiekonzepte beim Urothelkarzinom

Der diesjährige ESMO stand ganz im Zeichen des Urothelkarzinoms. Neue Studiendaten beim nichtmuskelinvasiven, muskelinvasiven und metastasierten Urothelkarzinom eröffnen Perspektiven für eine individualisierte Therapie, einen potenziellen zukünftigen Organerhalt und ein Biomarker-gesteuertes therapeutisches Vorgehen.

Nichtmuskelinvasives Urothelkarzinom (NMIBC)

Beim High-Risk-NMIBC (HR-NMIBC) gilt seit mehreren Jahrzehnten die intravesikale Bacillus-Calmette-Guérin(BCG)-Therapie nach transurethraler Tumorresektion (TUR-B) als Therapiestandard. Durch die Kombination aus Induktion und Erhaltung kann das Risiko für ein Rezidiv oder einen Progress deutlich gesenkt werden, dennoch treten innerhalb von zwei Jahren bei bis zu etwa 40% der Patienten erneut Tumoren auf.¹ Vor diesem Hintergrund wurde in den letzten Jahren die Kombination von systemischem Checkpoint-Inhibitor (CPI) mit BCG-Instillationen gleich in vier großen, randomisierten klinischen Studien untersucht, von denen in diesem Jahr gleich drei veröffentlicht worden sind.

ALBAN-Studie: Atezolizumab + BCG bei BCG-naiven Hochrisiko-Patienten

In der ALBAN-Studie wurde Atezolizumab intravenös in Kombination mit BCG bei BCG-naiven Hochrisiko-Patienten geprüft, der erhoffte klinische Nutzen blieb jedoch aus: Das primäre Ziel, das ereignisfreie Überleben (EFS) zu verlängern, wurde nicht erreicht (Hazard-Ratio [HR]: 0,98; 95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,71–1,36; p=0,91).²

Ein wesentlicher Grund dürfte in der Zusammensetzung der Studienpopulation und im Studiendesign liegen. Der Anteil an T1-Tumoren war mit 39% niedriger als in anderen vergleichbaren Studien, während etwa 20% der in die EFS-Analyse eingegangenen Ereignisse Low-Grade-Rezidive waren. Auch fehlte eine definierte Reinduktionsstrategie für ein persistierendes Carcinoma in situ (CIS) und sowohl die intravenöse CPI-Therapie als auch die intravesikale BCG-Gabe war auf ein Jahr begrenzt. Diese Kombination von Faktoren könnte das negative Ergebnis zumindest teilweise erklären.

CREST-Studie: Sasanlimab subkutan + BCG

Im Gegensatz dazu zeigte die CREST-Studie mit der Kombination von BCG und dem subkutan applizierten Sasanlimab, einem Anti-PD-L1/PD-L2-Checkpoint-Inhibitor (CPI), ein signifikant verlängertes ereignisfreies Überleben (HR: 0,68; 95% CI: 0,49–0,94; p=0,0095). In der Studie war der Anteil an Hochrisiko-T1- und CIS-Fällen mit etwa 58% deutlich höher, zudem war ein Reinduktionsschema bei persistierendem CIS vorgesehen und die Therapiedauer sowohl mit BCG als auch Sasanlimab betrug zwei Jahre. Das Sicherheitsprofil entsprach den Erwartungen für einen CPI. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 traten bei 29,1% vs. 6,3% unter BCG + Sasanlimab bzw. BCG auf.³

POTOMAC-Studie: Durvalumab + BCG

Ähnlich fielen die Resultate der POTOMAC-Studie aus, welche ebenso intravenöses Durvalumab (Anti-PD-L1-CPI) über ein Jahr in Kombination mit BCG über zwei Jahre untersuchte, ebenfalls mit erlaubter Reinduktion und längerer BCG-Erhaltung. Nach 24 Monaten zeigte sich eine signifikante Erhöhung der Rate des krankheitsfreien Überlebens (DFS) mit 86,5% gegenüber 81,6% im BCG-Arm mit einer Hazard-Ratio von 0,68 (95% CI: 0,50–0,93). Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 traten bei 21% vs. 4% unter BCG + Durvalumab bzw. BCG auf.⁴

Fazit

Im Gesamtbild lässt sich festhalten, dass zwei der drei großen Phase-III-Studien – CREST und POTOMAC – konsistent einen Vorteil für die Kombination aus BCG und CPI zeigen. Abzuwägen bleibt nun, ob spezifische Subgruppen von Patienten mit HR-NMIBC besonders von der neuen Kombination aus BCG + CPI profitieren, nachdem die alleinige BCG-Therapie in den Studien abermals ihre Effektivität bewiesen hat. Die Daten zeigen aber auch, dass die BCG-Therapie durch einen systemischen CPI nicht ersetzt werden kann, da sowohl in CREST als auch in POTOMAC die Kombination mit lediglich BCG-Induktion keinen signifikanten Vorteil gegenüber der alleinigen BCG-Therapie gezeigt hat.

Auch wenn uroonkologische Leitlinien im Generellen bei BCG-Versagen weiterhin die radikale Zystektomie als Standard empfehlen, so bleibt mit den bisher bekannten Studien-Daten unklar, inwieweit die Kombinationstherapie tatsächlich einen Einfluss auf Zystektomie-freies und Gesamtüberleben hat, was den Stellenwert einer systemischen Therapie für einen lokalisierten Tumor nochmals unterstreichen würde.

In Zukunft könnten zudem Biomarker wie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) oder urinbasierte Tumor-DNA (utDNA) helfen, Patienten mit hohem Rezidiv- und Progressionsrisiko zu identifizieren, und somit einen gezielten Einsatz von BCG-CPI-Kombinationen ermöglichen.

Muskelinvasives Blasenkarzinom (MIBC)

Für das MIBC hatte sich in den letzten Jahren die Kombination aus neoadjuvanter Cisplatin-basierter Chemotherapie gefolgt von radikaler Zystektomie (RC) und adjuvanter Therapie mit Nivolumab bei Hoch-risiko-Situation bezüglich Rezidiv – in Europa für PD-L1-positive Tumoren – etabliert. Mit der NIAGARA-Studie wurde zudem die Kombination von Cisplatin-basierter Chemotherapie und Durvalumab im Sinne eines perioperativen Konzepts als Therapiestandard etabliert, bei dem alle Patienten, unabhängig vom Ansprechen auf die neoadjuvante Kombinationstherapie, eine adjuvante Durvalumab-Gabe erhalten.⁵

SunRISE-4-Studie: TAR-200 + Cetrelimab

Ein neues Konzept im kurativen Setting mit Kombination von lokaler Chemotherapie und systemischer CPI-Therapie wurde mit der SunRISE-4-Studie geprüft. Eingeschlossen wurden für eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) ungeeignete Patienten vor geplanter RC. Die Patienten erhielten entweder eine Kombination aus systemischem Cetrelimab (PD-1-Inhibitor) plus TAR-200, einem intravesikalen Freisetzungssystem, welches eine kontinuierliche lokale Exposition mit Gemcitabin ermöglicht, oder Cetrelimab allein.

Die nun präsentierten Daten zeigten deutliche Vorteile der Kombinationstherapie gegenüber der alleinigen i.v. Cetrelimab-Gabe. Die Rate von pathologischer Komplettremission (pCR) nach RC betrug 38% [95% CI: 27–49] im TAR-200-+-Cetrelimab-Arm gegenüber 28% [95% CI: 16–44] unter Cetrelimab allein.⁶ Ein pathologisches Ansprechen (pOR; ≤ypT1) wurde bei 53% vs. 44% erreicht, das 1-Jahres-Rezidiv-freie Überleben (RFS) lag bei 77% vs. 64%. Bemerkenswert war zudem die enge Korrelation von utDNA-Nachweisfreiheit („Urinary tumor“-DNA) und der pathologischen Komplettremission (pCR) sowie der ctDNA-Nachweisfreiheit mit einem längeren rezidivfreien Überleben (RFS).⁶ Insgesamt war das Sicherheitsprofil günstig.

CheckMate-274-Langzeitdaten zu Nivolumab

Auch in den Langzeitdaten der CheckMate-274-Studie konnte bei Patienten mit Hochrisiko-MIBC (hrMIBC) nach RC ein signifikanter Effekt auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) durch die adjuvante Gabe von Nivolumab gegenüber Placebo bestätigt werden (21,9 Monate vs. 11 Monate; HR: 0,74; 95% CI: 0,61–0,90).⁷ Noch deutlicher war der Effekt bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (DFS: 55,5 vs. 8,4 Monate). Besonders bemerkenswert: Bei ctDNA-positiven Patienten zu Zyklus 1/Tag 1 war der Benefit besonders groß (DFS-HR: 0,35). Diese Daten unterstreichen Nivolumab als Standard der adjuvanten Therapie bei hrMIBC-Patienten.

IMvigor011: Atezolizumab nach radikaler Zystektomie

In der Studie IMvigor011 erhielten Patienten mit positiver ctDNA (ctDNA+) nach RC Atezolizumab, während ctDNA-negative (ctDNA–) Patienten in Beobachtung verblieben. Bei ctDNA+ zeigte sich im Atezolizumab-Arm gegenüber Placebo eine klinisch signifikante Verlängerung des DFS (HR: 0,64) sowie des Gesamtüberlebens (HR: 0,59).⁸ In der ctDNA-Gruppe war die Rezidivrate insgesamt niedrig (2-jähriges DFS: 88,4%).

KEYNOTE-905: Enfortumab vedotin + Pembrolizumab

Das Potenzial von ctDNA und utDNA als Instrumente zur individualisierten Therapie und Nachsorge beim Urothelkarzinom erscheint groß. Ein molekular gesteuerter Einsatz von Adjuvanzien könnte Therapieüber- sowie -unterversorgung vermeiden, ohne die onkologische Sicherheit zu kompromittieren. Die Phase-III-Studie KEYNOTE-905 untersuchte bei Cisplatin-ungeeigneten MIBC-Patienten die Kombination Enfortumab vedotin + Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) versus RC allein. Hierbei zeigte sich eine signifikante Verlängerung des ereignisfreien Überlebens (EFS-HR: 0,40) sowie des Gesamtüberlebens (OS-HR: 0,50), wobei sowohl medianes EFS als auch OS noch nicht erreicht sind.⁹ Das pathologische Komplettansprechen (pCR) betrug 57,1% vs. 8,6% bei erwartbarem Sicherheitsprofil. Dies stellt somit erstmals bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten eine effektive perioperative Therapieoption dar.

Metastasiertes Urothelkarzinom

Beim metastasierten Urothelkarzinom war lange Zeit die platinbasierte Chemotherapie Standard. Der Einsatz von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) gewinnt hier zunehmend an Bedeutung. Die Kombination des gegen Nectin 4 gerichteten ADC Enfortumab vedotin mit Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) wird neuerdings als Erstlinien-Therapie empfohlen.¹⁰

Disitamab vedotin + Toripalimab bei HER2-positiven Patienten

In einer chinesischen, randomisierten Phase-III-Studie wurde bei HER2-positiven Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom die Therapie mittels des ADC Disitamab vedotin + PD-1-Inhibitor Toripalimab (DV+T) untersucht. Hierbei zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe, welche eine platinhaltige Chemotherapie plus Gemcitabin erhielt, ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 13,1 vs. 6,5 Monate (HR: 0,36; 95% CI: 0,28–0,46; p<0,0001).¹¹ Zudem war das Gesamtüberleben verlängert auf 31,5 vs. 16,9 Monate (HR: 0,54; 95% CI: 0,41–0,73; p<0,0001). Das Sicherheitsprofil von DV + T war insgesamt besser als das der Platin/Gemcitabin-Kontrollgruppe mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Grad ≥3 von 55,1% vs. 86,9%; DV+T stellt somit eine mögliche neue Erstlinienoption für Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom dar.

In einer kleinen, explorativen Substudie (n=18) erreichten 83,3% der Patienten mit HER2-positiven Tumoren unter DV+T eine klinische Komplettremission (cCR) und konnten eine blasenerhaltende Therapie erhalten. Diese Population wies als Besonderheit eine signifikante Reduktion der Gesamtzahl der zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) sowie der HER2-positiven CTCs auf.¹² Hingegen fanden sich bei allen Nicht-Respondern persistierende HER2-positive CTCs. Die Veränderung von CTCs, insbesondere von HER2+ CTCs, könnte somit als prädiktiver Marker für das Therapieansprechen und die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit fungieren.

In Zukunft könnten derartige Biomarker helfen, geeignete Patientengruppen zu identifizieren und damit blasenerhaltende Strategien gezielt einzusetzen.

Literatur: