Management von Azoospermie infolge exogenen Testosterons oder anaboler Steroide

Die klinische Bedeutung der Azoospermie hat zugenommen, da Testosteronersatztherapien häufiger verordnet und zunehmend von reproduktionsrelevanten Altersgruppen genutzt werden. Zugleich fördern Körperbild-Trends, Fitnesskultur und Social Media den nichtmedizinischen Gebrauch anabol-androgener Steroide. Die hormonellen Störungen und die mögliche Unfruchtbarkeit werden oft unterschätzt. Wie lässt sich Azoospermie in diesem Kontext dennoch effektiv managen?

Einleitung: Relevanz, Definition und klinischer Kontext

Azoospermie – definiert als Fehlen von Spermien im Ejakulat – betrifft etwa 1% aller Männer, aber 10–15% der Männer, die sich wegen Infertilität vorstellen.^1–3 Die korrekte Einordnung ist entscheidend, da Azoospermie ätiologisch prätestikulär (Hypothalamus/Hypophyse), testikulär oder posttestikulär (obstruktiv) klassifiziert wird und daraus unterschiedliche diagnostische und therapeutische Pfade folgen.^4,5 Besonders im Fokus steht in den letzten Jahren die steigende Zahl an Fällen von Azoospermie, die direkt mit der Einnahme exogener Androgene – insbesondere Testosteron und anabol-androgener Steroide (AAS) – in Verbindung steht. Exogenes Testosteron (ET; inkl. Testosteronersatztherapie, TRT) und anabol-androgene Steroide sind klinisch relevante Ursachen einer funktionell prätestikulären Azoospermie, weil sie über negativen Feedback-Mechanismus die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden(HPG)-Achse supprimieren.^6,17 Diese hormonellen Substanzen führen durch eine Unterdrückung der HPG-Achse zu einem signifikanten Abfall der endogenen Gonadotropinfreisetzung und einer dadurch reduzierten intratestikulären Testosteronproduktion. Diese Reduktion ist entscheidend, da eine hohe intratestikuläre Testosteronkonzentration für eine funktionierende Spermatogenese notwendig ist.

Die klinische Brisanz ist gestiegen, weil TRT-Verordnungen in vielen Ländern stark zugenommen haben und sich der Einsatz zudem auf reproduktionsrelevante Altersgruppen ausgedehnt hat.^7–10 Parallel besteht ein gesellschaftlicher Druck (Körperbild, Fitness- und Social-Media-Umfelder), der nichtmedizinischen AAS-Gebrauch begünstigt.^11–16 Die daraus resultierenden Störungen der Hormonachsen und die potenzielle Unfruchtbarkeit werden jedoch häufig unterschätzt.

Kommentar:

Das Review positioniert TRT/AAS-induzierte Azoospermie als häufig übersehenes iatrogenes bzw. selbstinduziertes Problem. Besonders kritisch ist die Diskrepanz zwischen dem Wunsch nach Symptombesserung („Low T“) und einem oftmals gleichzeitig bestehenden Kinderwunsch. In der Praxis ist die frühe Aufklärung zentral, weil die Azoospermie nicht nur möglich, sondern pharmakologisch plausibel und häufig ist und in Einzelfällen eine unvollständige oder verzögerte Erholung auftreten kann.¹⁷

Pathophysiologie: warum „mehr Testosteron“ zu weniger Spermatogenese führt

Die HPG-Achse reguliert die männliche Reproduktionsfunktion über ein fein abgestimmtes hormonelles Netzwerk. Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), sezerniert vom Hypothalamus, stimuliert die Hypophyse zur Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH). LH wirkt auf Leydig-Zellen und stimuliert die Testosteronproduktion, während FSH die Sertoli-Zellen stimuliert, welche die Spermatogenese unterstützen.²³ Unter physiologischen Bedingungen ist die Spermatogenese auf hohe intratestikuläre Testosteronspiegel (ITT) angewiesen. Der ITT liegt typischerweise 50–120-fach höher als die Testosteronkonzentration im peripheren Blut.^18–21 Exogen zugeführtes Testosteron erhöht zwar das Serum-Testosteron, senkt aber durch negativen Feedback-Effekt GnRH, LH und FSH – mit der Folge, dass die Leydig-Zell-Stimulation abnimmt und der ITT einbricht; damit verliert der Hoden den androgenen „Mikroenvironment“-Support, den die Spermatogenese benötigt.^18,21 Die intratestikuläre Testosteronkonzentration kann bei exogener Androgengabe auf <2% des Ausgangswerts absinken.²²

Bei AAS kommt hinzu, dass Substanzen oft supraphysiologische Dosierungen, polypharmazeutische „Stacks“ und variable Reinheit/Komposition umfassen, was die Achsensuppression und potenziell direkte Effekte verstärken kann.^11,15,16 Ein wichtiger Modulator ist Estradiol (E2): Aromatisierung kann unter ET ansteigen; E2 vermittelt Feedback-Hemmung und kann direkte testikuläre Effekte entfalten.^24–27

Kommentar:

Der häufige Denkfehler („Testosteron ist das Spermahormon“) wird korrigiert: Entscheidend ist ITT, nicht Serum-Testosteron. Das erklärt klinische Paradoxien: Männer können sich subjektiv unter TRT besser fühlen, während objektiv die Fertilität sinkt.

Epidemiologie und klinische Muster: TRT vs. AAS

Im Review werden eine deutliche Zunahme der TRT-Nutzung in vielen Ländern sowie wachsender öffentlicher „Interest“ (u.a. Suchmaschinendaten) hervorgehoben.^8–10 Gleichzeitig besteht – besonders bei AAS – eine Dunkelziffer: Lebenszeitprävalenzen reichen von niedrigen einstelligen Prozentwerten in der Allgemeinbevölkerung bis zu 10–30% in Hochrisikogruppen (Bodybuilding/Performance-orientierte Szenen).^12–16

Klinisch relevant ist, dass ein Teil der Patienten TRT erhält, ohne fertilitätsbezogene Risiken zu verstehen, oder AAS nutzt und erst bei Fertilitätsproblemen ärztliche Hilfe aufsucht.^28,29 Nach Absetzen ist die Achsenerholung variabel; Übersichten berichten häufig Reversibilität, aber auch prolongierte Symptome und selten persistierende Defizite.^30–34

Kommentar:

Die Heterogenität der Exposition (Formulierung, Dauer, Dosierung, zusätzliche Substanzen wie SERMs/AI „post cycle therapy“) ist ein Kernproblem. Trotzdem lassen sich robuste Prinzipien ableiten: Achsensuppression ist erwartbar; Erholung ist möglich, aber nicht garantiert und nicht gleich schnell. Je länger und intensiver eine AAS-Therapie eingenommen wurde, um so länger dauert eine mögliche spontane Recovery-Phase.

Diagnostik und initiale klinische Einordnung

Die Diagnose einer durch exogene Androgene induzierten Azoospermie erfolgt stufenweise:

Anamnese

Ein ausführliches Gespräch über medikamentöse Einnahmen ist essenziell. Hierbei ist zu klären:

• Art und Dauer der Testosteron- oder AAS-Gabe

• Dosis, Einnahmeform (z.B. Injektionen, orale Präparate, transdermale Gels), Kombinationsschemata

• Qualität der Testosteron- oder AAS-Gabe, Ursprungsland

• Gründe für die Einnahme (medizinisch vs. ästhetisch/leistungssteigernd)

• Zeitpunkt der letzten Gabe

• Vorbestehende Fertilitätsprobleme

• Zeitpunkt der Blutuntersuchungen in Relation zur letzten T- oder AAS-Verabreichung

Sicherung der Azoospermie

Es sollten mindestens zwei Spermiogramme zur Bestätigung vorliegen.¹⁷ Zu berücksichtigen ist, dass die Normalisierung von Gonadotropinen/Testosteron zeitlich vor der Normalisierung von Spermienparametern liegen kann; bei geringem Zeitdruck wird häufig ein initiales Abwarten empfohlen und eine Spermaanalyse nicht innerhalb der ersten 3 Monate nach Absetzen priorisiert.¹⁷

Hormonelle Diagnostik: Timing, Präanalytik, Assays

Testosteron sollte morgens (Peak ca. 7–11 Uhr) und idealerweise nüchtern bestimmt werden, da eine Nahrungsaufnahme mit Insulinsekretion das Serum-Testosteron senken kann.^{34, 35} Als Referenzmethode wird LC-MS/MS genannt; Immunoassays können variieren.³⁶ SHBG ist unter supraphysiologischen Androgendosen typischerweise erniedrigt; zur Abschätzung von freiem/bioverfügbarem Testosteron werden Kalkulationsmodelle empfohlen (siehe Getz von Vermeulen), da direkte Analog-Immunoassays unzuverlässig sein können.^17,37

Typischer hormoneller Befund bei ET/AAS-induzierter Azoospermie: LH/FSH sehr niedrig bis supprimiert, Testosteron abhängig von kürzlichem Gebrauch (dieses ist hoch unter Therapie und niedrig nach dem Absetzen).¹⁷

Klinische Untersuchung und Red Flags

Anamnese (Substanzen, Dauer, Applikationsform), Hodenvolumen (klinische Volumetrie, bei Bedarf an exakterer Bestimmung Ultraschall-Hodenvolumetrie),³⁸ Zeichen von Hypogonadismus und Begleitfaktoren (z.B. Adipositas) sind wesentlich. Ungewöhnliche Befunde (z.B. nicht supprimiertes FSH bei Azoospermie) sollten an alternative/zusätzliche Ursachen denken lassen (primär testikuläre Schädigung, Obstruktion).

Spontane Erholung nach Absetzen: Erwartungswerte und Prädiktoren

Konservativ gilt: ET/AAS absetzen und – wenn kein unmittelbarer Kinderwunschdruck besteht – Beobachtung. Spontane Erholung wird besonders bei kurzer Expositionsdauer, kurz wirksamen Präparaten und jüngeren Männern mit gutem Ausgangsstatus erwartet.¹⁷

Daten aus dem Kontext der hormonellen männlichen Kontrazeption zeigen, dass die Erholung der Spermatogenese zeitabhängig ist und von Faktoren wie Expositionsdauer und individuellen Merkmalen moduliert wird.³³ Bei engem reproduktivem Zeitfenster soll die Aggressivität der Therapie an den Paarkontext und dessen Erwartungshaltung angepasst werden.¹⁷

Kommentar:

„Absetzen und Abwarten“ ist plausibel, aber psychosozial oft schwierig, da nach Absetzen Hypogonadismussymptome stark sein können. Hier begründet das Review die Rolle achsenstimulierender Alternativen.

Therapeutische Strategien: stimulieren statt ersetzen

Das Review beschreibt drei Hauptsäulen (teils kombiniert):¹⁷

1. Gonadotropine (hCG ± FSH/rFSH)

2. SERMs (z.B. Clomifen, Tamoxifen, Enclomifen)

3. Aromatasehemmer (AIs) bei niedrigem T/E2-Verhältnis

Gonadotropine: hCG als LH-Analogon, FSH als Sertoli-Signal

hCG wirkt über den LH-Rezeptor, steigert die Leydig-Zell-Testosteronproduktion und damit ITT.³⁹ Für Former-ET/AAS-User werden typischerweise 1000–2000 I.E. hCG s.c. 2–3×/Woche genannt, titriert, bis Testosteron im Normbereich liegt, und fortgeführt bis zur Spermienerholung.⁴⁰ Nach der Induktionsphase kann eine niedrigere Erhaltungsdosis sinnvoll sein.⁴⁰

Wenn nach 4–6 Monaten hCG-Monotherapie die Spermienkonzentration weiterhin niedrig bleibt oder keine Konzeption gelingt, wird FSH addiert: Start >75 I.E. s.c. jeden zweiten Tag, ggf. Dosissteigerung.⁴⁰ HH-Serien zeigen hohe Erfolgsraten der Kombination hCG+rFSH in der Induktion von Spermatogenese (≈90%), was als Modell übertragbar ist.^41,42 Spezifische TRT-Nachbehandlungsdaten: Kombinationstherapien mit hCG-basierten Regimen zeigten eine mittlere Erholung der Spermienkonzentration binnen weniger Monate; Alter und TRT-Dauer prädizierten in Serien die Erholungsdauer.^43,44

Kommentar:

Gonadotropine sind physiologisch plausibel, aber kosten- und logistikintensiv. Die Evidenz ist oft retrospektiv; dennoch sind Zeitgewinne klinisch bedeutsam.

SERMs: Clomifen/Tamoxifen (und Enclomifen) als Achsen-Entblocker

SERMs antagonisieren Östrogenfeedback und erhöhen LH/FSH und damit endogenes Testosteron.⁴⁵ Systematische Evidenz zeigt, dass Clomifen in idiopathischer Infertilität Spermienkonzentration und Motilität verbessern kann, bei gleichzeitigem Anstieg von Testosteron und Gonadotropinen.⁴⁶ Für ET-induzierte Azoospermie bleibt die direkte Evidenz begrenzt; kleine Serien/Case Reports berichten Erholung unter Clomifen-Regimen (z.B. 50mg dreimal pro Woche) innerhalb von Monaten.^47,48 Enclomifen wurde in Studien mit Testosterongel verglichen: vergleichbare Testosteronanstiege, aber bessere Samenparameter.^49,50

Kommentar:

SERMs sind oral und fertilitätsorientiert, erfordern aber Monitoring. Enclomifen ist konzeptionell attraktiv, der Zugang/regulatorische Status ist jedoch regional limitiert.

Aromatasehemmer (AIs): gezielt bei pathologischem T/E2-Verhältnis

AIs hemmen Aromatase und senken E2; dadurch sinkt das Östrogenfeedback, was LH/FSH steigern und die Spermatogenese unterstützen kann.^51,52 Klinischer Schlüsselparameter ist das T/E2-Verhältnis: Bei T/E2 <10:1 (T in ng/dl, E2 in pg/ml) werden die größten Verbesserungen beschrieben; AIs werden typischerweise adjuvant eingesetzt.⁵³ Einzelstudien zeigen Letrozol-assoziierte Verbesserungen hormoneller und spermiologischer Parameter; ein Teil der Azoospermiefälle kann wieder Spermien im Ejakulat zeigen.⁵⁴ Metaanalysen stützen grundsätzlich positive Effekte, sind aber heterogen.⁵⁵

Kommentar:

AIs gehören in ein „Präzisions“-Fenster (niedriges T/E2, häufig Adipositas). Eine unkontrollierte E2-Suppression ist zu vermeiden, da Östrogensignale biologisch relevant sind.¹⁷

Kombinationsstrategien und zeitliche Dynamik

Das Review nennt protokollartige Hinweise: Nach ET-Absetzen wurde eine Kombination aus hCG (z.B. 3000 I.E. jeden zweiten Tag) plus SERM oder AI für ≥3 Monate beschrieben mit Rückkehr von Spermien im Ejakulat häufig nach 4–6 Monaten.⁵⁶ Vorberichtsdaten deuten an, dass hCG+rFSH schneller sein kann als hCG+Clomifen, wobei FSH vor allem nach Versagen dualer Strategien in Betracht gezogen wird.⁵⁷

Kommentar:

Solche Algorithmen sind heuristisch und evidenzlimitiert, aber praktisch hilfreich: Monitoring und Eskalation nach Zeit, Spermiogramm und Kinderwunschdruck.

Memo

hCG

• Indikation: simuliert LH-Wirkung > Aktivierung der Leydig-Zellen

• Dosierung: z.B. 1500–2500 I.E. 2–3× pro Woche s.c.

• Ziel: Anstieg des intratestikulären Testosterons

FSH oder hMG

• Ergänzung bei ausbleibendem Anstieg der Spermienzahl unter hCG

• Indikation: Aktivierung der Sertoli-Zellen

• Dosierung: 75–150 I.E. 3×/Woche

SERMs (Clomifen, Tamoxifen)

• Hemmung der Östrogenrezeptoren im Hypothalamus

• Stimuliert endogene LH- und FSH-Produktion

• Vorteil: oral verfügbar, günstig, gut verträglich

Aromataseinhibitoren (Anastrozol, Letrozol)

• Hemmen die Umwandlung von Testosteron zu Estradiol

• Indikation: bei erhöhtem Estradiol oder niedriger Testosteron/Estradiol-Ratio

Assistierte Reproduktionsverfahren

Wenn trotz hormoneller Stimulation keine Spermien im Ejakulat nachweisbar sind, bleibt der Einsatz assistierter Reproduktionsverfahren:

• TESE (testikuläre Spermienextraktion): Entnahme von Spermien direkt aus dem Hodengewebe

• ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion): Befruchtung einzelner Eizellen mit isolierten Spermien

Diese Verfahren sind besonders bei Patienten mit irreversibler Unterdrückung der Spermatogenese die letzte Option zur Realisierung eines biologischen Kinderwunsches.

Prävention: Fertilität unter Testosteroneinsatz „mitdenken“

Bei Männern mit Hypogonadismus, die auf eine Testosteronersatztherapie (TRT) angewiesen sind, aber einen Kinderwunsch haben, sollten präventive Maßnahmen ergriffen werden:

• Wechsel auf kurz wirksame Formulierungen (intranasales Testosteron mehrfach pro Tag eingenommen, Natesto) mit Erhalt von LH/FSH und Spermatogenese in Proof-of-Concept-Daten⁵⁸

• Zusatz von niedrig dosiertem hCG während TRT; Studien zeigen, dass ITT in hCG-Gruppen näher an Baseline gehalten werden kann.²²

• „Endogen statt exogen“: Behandlung durch Achsenstimulation (SERMs, ggf. AIs) als Alternative.⁵⁹ Regelmäßige Kontrolle der Spermienkonzentration. Frühzeitige Kryokonservierung von Spermien. Diese Strategien bieten die Möglichkeit, sowohl die Symptome des Hypogonadismus zu behandeln als auch eventuell die Fertilität zu erhalten.

Kommentar:

Prävention ist der effektivste Hebel, weil iatrogene Azoospermie vermieden wird. Die Natesto-Strategie ist spannend, benötigt aber größere, unabhängige Studien. Die Zulassung steht in Europa aus, ähnliche Produkte werden erforscht.

Evidenzkritik, Forschungslücken und Implikationen

Bodybuilder und Freizeitsportler, die AAS zur Leistungssteigerung verwenden, stellen eine spezielle Patientengruppe dar. Oftmals werden komplexe Substanzkombinationen eingenommen, die in „Zyklen“ organisiert sind. Diese Art der Anwendung führt häufig zu einer tiefgreifenden, lang anhaltenden Suppression der HPG-Achse und erfordert ein komplexes postzyklisches Management. Die Diagnostik ist hier besonders herausfordernd, da viele Patienten Substanzklassen nicht vollständig angeben. Die therapeutische Strategie umfasst häufig eine Kombination aus hCG, SERMs und aromatasehemmenden Substanzen.

Trotz zahlreicher Fallberichte und kleiner Studien fehlt es bislang an groß angelegten, randomisierten und kontrollierten Studien zur Evaluation der optimalen Therapieansätze bei Testosteron-assoziierter Azoospermie. Langzeitstudien zur Reversibilität der Spermatogenese, zu Erfolgsraten assistierter Reproduktion sowie zur Sicherheit kombinierter Hormontherapien sind dringend erforderlich. Das Review betont das Fehlen eines global akzeptierten Algorithmus und die geringe Zahl prospektiver, randomisierter Langzeitstudien.¹⁷ Viele Evidenzsignale stammen aus HH-Modellen,^41,42 retrospektiven Serien,^43,44 Fallberichten^48,60 und Abstractdaten.⁶⁵

Kommentar:

Randomisierte Designs mit Kinderwunsch-Endpoints sind komplex, dennoch wären pragmatische Studien relevant (Zeit bis zur Spermienrückkehr, Zeit bis zu Schwangerschaft/ART, Lebensqualität nach TRT-Absetzen).

Praktischer Synthese-Vorschlag (aus dem Review abgeleitet)

4. Diagnose sichern (≥2 Spermiogramme), Exposition erheben, Hormonachsenstatus bestimmen (LH/FSH, Testosteron, ggf. E2, SHBG), Präanalytik beachten^{17, 34–37}

5. Kinderwunsch-Zeitfenster klären (Partnerinnenalter/ovarielle Reserve)¹⁷

6. Pfad A: Absetzen + Beobachtung bei geringer Dringlichkeit; Spermiogramm nicht zwingend in den ersten 3 Monaten priorisieren¹⁷

7. Pfad B: Achsenstimulation bei Zeitdruck/persistierender Azoospermie: hCG (typisch 1000–2000 I.E. 2–3×/Woche; in Kombinationsprotokollen teils 3000 I.E. jeden zweiten Tag), Add-on SERM oder AI (AI v.a. bei T/E2 <10), Eskalation mit FSH/rFSH nach ausbleibender Erholung^40,53,56,57

Prävention bei fortgesetzter TRT: kurz wirksame Präparate oder niedrig dosiertes hCG diskutieren^21,57

Die Azoospermie infolge exogener Androgenzufuhr ist eine ernstzunehmende, potenziell reversible Form der männlichen Unfruchtbarkeit. Eine differenzierte Diagnostik, eine individuell abgestimmte Therapie und eine frühzeitige Aufklärung über Risiken und Nebenwirkungen hormoneller Substanzen sind entscheidend. Nur durch ein interdisziplinäres Vorgehen zwischen Urologie, Endokrinologie und Reproduktionsmedizin können betroffene Männer adäquat behandelt und begleitet werden.

Hinweis:

Dieser Text dient der wissenschaftlichen Einordnung und ersetzt keine individuelle medizinische Beratung; zahlreiche diskutierte Strategien sind in diesem Kontext „off-label“.

Literatur: