Journal Club

Der aktuelle Journal Club wurde für Sie von der Abteilung für Urologie und Andrologie, Universitätsklinikum St. Pölten, gestaltet. Im Journal Club werden neu publizierte Studien besprochen, die wesentlichen Einfluss auf die tägliche Arbeit haben oder diese künftig ändern können.

Urothelkarzinom

BCG kombiniert mit Sasanlimab neuer Standard beim High-Risk-NMIBC

Die randomisierte Studie CREST (Phase III) untersuchte bei 1055 BCG-naiven Patienten mit einem nicht muskelinvasiven High-Risk-Blasenkarzinom (NMIBC) den Nutzen von Sasanlimab, einem PD-1-Antikörper, in Kombination mit BCG.

Die dreiarmige Studie vergleicht Arm A, BCG-Induktion und Maintenance + Sasanlimab, gegen Arm B, BCG-Induktion + Sasanlimab, gegen Arm C, BCG-Induktion und Maintenance alleine. Der primäre Endpunkt, eventfreies Überleben, konnte im Arm A signifikant öfter erreicht werden (HR: 0,68; 95% CI: 0,49–0,94; p=0,0095). Der Benefit zeichnete sich auch in den Subgruppen bei Vorliegen eines CIS bzw. pT1 ab. Bei Patienten mit CIS wurde bei initial komplettem Ansprechen eine Wahrscheinlichkeit, dieses nach 3 Jahren noch zu erhalten, mit 91,7% für die Kombinationstherapie (Arm A) errechnet. Nach 36 Monaten betrug die EFS-Rate 82,1% gegen 74,8% gegen 71,5% (Arm A gegen C gegen B), bei mehr Grad-3-Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie als unter der BCG-Monotherapie (29,1% gegen 6,3%).

Fazit

Die Kombinationstherapie von Sasanlimab und BCG zeigt vielversprechende Ergebnisse im eventfreien Überleben nach 3 Jahren. Ob die Kombinationstherapie die neue First-Line-Therapie wird, hängt letztendlich von langfristigen Daten zu Wirksamkeit, Nebenwirkungsprofil und Kosteneffektivität ab.

Quelle:

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SunRISe-1: TAR-200 bei „BCG-unresponsive“ High-Risk-NMIBC

SunRISe 1 ist eine randomisierte Phase-IIb-Studie, die das intravesikale Freisetzungssystem TAR 200 untersucht, das über mehrere Wochen kontinuierlich Gemcitabin in die Blase abgibt, bei Patienten mit High-Risk-NMIBC, die auf BCG nicht ansprechen und bei denen eine radikale Zystektomie nicht infrage kommt bzw. abgelehnt wurde. Die Studie gliedert sich in vier Kohorten: Kombination TAR-200 + PD-1-Antikörper Cetrelimab (Kohorte 1), TAR-200 alleine (Kohorte 2), Cetrelimab alleine (Kohorte 3) und TAR-200 bei nur papillärem Tumor ohne CIS (Kohorte 4). In den Kohorten 1–4 wurden jeweils 53, 85, 28 und 52 Patienten behandelt. In Kohorte 2 betrug die Rate des kompletten Ansprechens (CR) 82,4% und die mediane Ansprechdauer 25,8 Monate. In Kohorte 4 lag die Rate des krankheitsfreien Überlebens nach 12 Monaten bei 70,2%. In Kohorte 1 betrug die CR-Rate 67,9% und in Kohorte 3 46,4%. Schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 5,9% (Kohorte 2), 5,8% (Kohorte 4), 15,1 (Kohorte 1) und 3,6% (Kohorte 3) auf.

Fazit

Die SunRISe-1-Studie zeigt, dass die TAR-200-Monotherapie bei Patienten mit BCG-unempfindlichem Hochrisiko-NMIBC sehr wirksam und gut verträglich ist. TAR-200-Monotherapie erzielte bei Patienten mit CIS (mit oder ohne papilläre Erkrankung, Kohorte 2) eine CR-Rate von 82,4%. Nach aktuellem Kenntnisstand stellt dies die höchste bislang berichtete CR-Rate einer Einzelsubstanz in diesem Setting dar. Obwohl TAR-200 + Cetrelimab und Cetrelimab allein mit CR-Raten von 67,9% bzw. 46,4% ebenfalls Wirksamkeit zeigten, wies die TAR-200-Monotherapie das bessere Nutzen-Risiko-Profil auf. Unter Berücksichtigung der Grenzen indirekter Studienvergleiche war die CR-Rate unter TAR-200 höher als bei konventioneller Gemcitabin-Instillation oder den FDA-zugelassenen Wirkstoffen (Pembrolizumab, Nadofaragen Firadenovec und NAI + BCG). TAR-200 ermöglicht eine lokale, lang anhaltende Freisetzung von Gemcitabin und gilt als neue, blasenerhaltende Therapieoption für Patienten mit BCG-refraktärem Blasenkrebs.

Quelle:

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Nadofaragen Firadenovec: Real-World-Resultate zur Gentherapie bei BCG-refraktärem NMIBC

Nadofaragen Firadenovec-vncg (Adstiladrin) ist die erste zugelassene intravesikale Gentherapie für Hochrisiko-NMIBC-Patienten mit einem Rezidiv trotz BCG-Therapie. Der Adenovirus-Vektor transportiert das Gen für Interferon α-2b in die Blasenschleimhaut, wo über Wochen lokal das antitumorale Zytokin produziert wird. Der primäre Endpunkt der Phase-III-Studie war initial die komplette Remission eines CIS innerhalb der ersten 12 Monate nach erster Applikation. Langzeitdaten über fünf Jahre zeigen, dass die Rate des zystektomiefreien Überlebens 43,2% in der CIS-Kohorte und 58,7% in der Kohorte mit papillären Tumoren beträgt. Die Gesamtüberlebensrate lag nach fünf Jahren bei 76,3% und 85,9%. Die Rezidivfreiheit von Patienten mit High-Grade-NMIBC in der CIS-Gruppe betrug 5,8%, bei solchen mit papillären Tumoren 15%. Klinisches Fortschreiten zur Muskelinvasion war selten und wurde bei nur 3,3% beobachtet. Die Therapie präsentierte ein günstiges Sicherheitsprofil, zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Urgency, Blasenkrämpfe sowie Schüttelfrost und Fatigue. Grad-3-Toxizitäten wurden bei insgesamt 18% beobachtet, davon jedoch nur 4% behandlungsbedingt.

Fazit

Die Einführung von Adstiladrin markiert einen Paradigmenwechsel in der Therapie des BCG-unresponsiven nichtmuskelinvasiven Blasenkarzinoms. Durch die intravesikale Gentherapie steht in den USA eine weitere minimalinvasive Behandlungsalternative zur Verfügung. Die Substanz ist derzeit in Europa für die Behandlung entsprechender Patienten nicht zugelassen. Ihre Anwendung erfolgt ausschließlich über internationale Apothekenbestellungen und nur im Rahmen einer Off-Label-Therapie. Demnächst ist mit den Resultaten der randomisiert-kontrollierten ABLE-22-Studie zu rechnen, die den Einsatz von Nadofaragen Firadenovec als Monotherapie gegenüber einer Kombinationstherapie von Adstiladrin mit intravesikalem Gemcitabin/Docetaxel oder Adstiladrin mit Pembrolizumab untersucht.

Quelle:

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Zukünftiger perioperativer Standard bei Cisplatin-ungeeigneten MIBC-Patienten

Die randomisierte Phase-III-Studie EV-303/KEYNOTE-905 untersuchte bei nach Galsky-Kriterien Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom die perioperative Gabe von Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab im Vergleich zur Upfront-Zystektomie. Der kombinierte Arm zeigte ein signifikant verlängertes ereignisfreies Überleben (primärer Endpunkt EFS: Median nicht erreicht gegen 15,7 Monate; HR: 0,40; 95%CI: 0,28–0,57; p<0,0001) und Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt OS: Median nicht erreicht gegen 41,7 Monate; HR: 0,50; 95% CI: 0,33–0,74; p=0,0002). Der Benefit bestätigte sich durch alle Subgruppen. Die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pT0N0) betrug 57% gegen 8,6% im Kontrollarm und es kam zu keiner Verzögerung der Operation durch Nebenwirkungen der Therapie. Die Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Profil aus dem metastasierten Setting und es gab keine neuen Sicherheitssignale.

Fazit

Diese Phase-III-Studie zeigt erstmals eine Verlängerung des Gesamtüberlebens im perioperativen Setting für Cisplatin-ungeeignete Patienten. Es bleiben zwar die Langzeitdaten noch offen, dennoch scheint es so, als könnte Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab perioperativ je nach Verfügbarkeit der neue Standard bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit MIBC werden. Abzuwarten bleiben die Daten der Studie KEYNOTE-B15/EV-304, die das Potenzial hat, Cisplatin aus der First Line zu verdrängen.

Quelle:

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Neue Erstlinienoption bei HER2-exprimierendem metastasiertem Urothelkarzinom?

Die chinesische randomisierte Phase-III-Studie RC48-C016 untersuchte bei 484 Patienten mit HER2-exprimierendem (IHC 1+, 2+, 3+) lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom die Kombination aus Disitamab Vedotin + Toripalimab (DV + T) gegen platinbasierte Chemotherapie. Die Kombination DV + T verlängerte signifikant die primären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS: 13,1 gegen 6,5 Monate; HR: 0,36; 95% CI: 0,28–0,46; p<0,001) und Gesamtüberleben (OS: 31,5 gegen 16,9 Monate; HR: 0,54; 95%CI: 0,41–0,73; p<0,001) bei einem medianen Follow-up von 18,2 Monaten. Dabei konnte eine objektive Ansprechrate von 76,1% für die Kombination DV + T gegenüber 50,2% bei Chemotherapie beobachtet werden, mit einer Komplettremissionsrate von 4,5% gegen 1,2%. Hervorzuheben ist die geringere Anzahl an Nebenwirkungen ≥ Grad 3 im Interventionsarm (55,1% bei DV + T gegenüber 86,9% bei Chemotherapie).

Fazit

Die Studie RC48-C016 zeigt einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben bei geringerer Anzahl an Nebenwirkungen ≥ Grad 3 bei HER2-exprimierendem metastasiertem Urothelkarzinom. Ob sich die vielversprechende Kombination Disitamab Vedotin + Toripalimab basierend auf der chinesischen Kohorte im Rest der Welt etablieren wird, bleibt offen.

Quelle:

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Prostatakarzinom

ENZARAD: Overtreatment beim Hochrisiko-Prostatakarzinom?

Die randomisierte Phase-III-Studie ENZARAD untersuchte bei 800 Männern mit lokalisiertem bzw. lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Enzalutamid für 24 Monate zur Radiotherapie (RT) + Androgendeprivationstherapie (ADT) gegen ein konventionelles nichtsteroidales Antiandrogen (NSAA) für 6 Monate + ADT + RT. Der primäre Endpunkt ist hierbei das metastasenfreie Überleben (MFS). Im Gesamtkollektiv konnte keine signifikante Verbesserung mit einem 8-Jahres-MFS von 74% mit Enzalutamid gegenüber 72% in der Kontrollgruppe (HR: 0,88; 95% CI: 0,67–1,15; p=0,34) erzielt werden. Ebenso stellte sich im Gesamtüberleben kein Vorteil für Enzalutamid (OS: HR: 0,87; 95% CI: 0,63–1,2; p=0,40) dar. Letztlich konnte in der Subgruppe mit klinisch positivem Lymphknotenbefall (cN1) ein Vorteil im MFS durch Zugabe von Enzalutamid gezeigt werden (HR: 0,43; 95% CI: 0,20–0,92), ebenso für die Subgruppe mit Bestrahlung der Lymphabflusswege (HR: 0,53; 95% CI: 0,30–0,95).

Fazit

Zusammengefasst profitieren unselektierte Patienten mit lokalisiertem bzw. lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Prostatakarzinom, welche Bestrahlung und ADT für 2 Jahre erhalten, nicht vom zusätzlichen Einsatz von Enzalutamid. Es zeigt sich aber ein Benefit für die Subgruppen mit klinisch positivem Lymphknotenbefall und Bestrahlung der Lymphabflusswege.

Quelle:

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TALAPRO-2: PARP-Inhibition trifft Androgenblockade – ein neuer Standard im mCRPC?

TALAPRO-2 ist eine randomisierte Phase-III-Studie, die bei Männern mit unbehandeltem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) den Zusatz des PARP-Inhibitors Talazoparib (0,5mg/Tag) zu Enzalutamid (160mg/Tag) im Vergleich zu Enzalutamid + Placebo untersuchte. 805 Patienten wurden unabhängig vom HRR-Status („All-comers“) randomisiert. Primärer Endpunkt war das radiografisch progressionsfreie Überleben (rPFS), sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Das rPFS verlängerte sich signifikant (HR: 0,63; 95% CI: 0,51–0,78; p<0,0001). In der finalen Analyse zeigte sich ein signifikanter OS-Vorteil sowohl in der HRR-defizienten Kohorte (45,1 vs. 31,1 Monate; HR: 0,62; p=0,0005) als auch in der Gesamtpopulation (45,8 vs. 37,0 Monate; HR: 0,80; p=0,0155). Hämatologische Nebenwirkungen (vor allem Anämie Grad 3/4) traten häufiger unter Talazoparib + Enzalutamid auf.

Fazit

Die Ergebnisse von TALAPRO 2 markieren einen potenziellen Paradigmenwechsel in der Erstlinientherapie des mCRPC. Zum ersten Mal wurde bei einer Kombination aus PARP-Inhibitor und Androgenrezeptorinhibitor eine signifikante Überlebensverlängerung sowohl in einer genomisch selektierten HRR-defizienten Kohorte als auch in der All-comers-Kohorte gezeigt. Damit rückt Talazoparib + Enzalutamid vor allem bei HRR-defizienten Tumoren in den Fokus. Bei Patienten mit einem negativen HRR-Status zeigte sich zwar ein numerischer Trend zugunsten der Kombination, jedoch ohne statistische Signifikanz. Die Praxisrelevanz ergibt sich für die urologische Versorgung: Ein frühes genomisches Screening auf HRR-Defekte wird essenziell, damit Patienten gezielt von der neuen Therapie profitieren. Dies erfordert zugleich die sorgfältige Abwägung von Zusatznutzen in Abhängigkeit vom Mutationsstatus und vor allem von hämatologischer Toxizität.

Quelle:

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AMPLITUDE-Studie:PARPI beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC)

AMPLITUDE ist eine doppelt verblindete Phase-III-Studie, in der Effektivität und Sicherheit des PARP-Inhibitors Niraparib (NIRA) zusammen mit Abirateronacetat + Prednison (AAP) + ADT in der Studiengruppe gegen AAP + ADT + Placebo in der Kontrollgruppe bei Patienten mit mHSPC mit nachgewiesener Mutation eines HRR-Gens getestet wurden. Der primäre Endpunkt war das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS). Sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur symptomatischen Progression (TSP) sowie Gesamtüberleben (OS). Die Daten zeigten eine signifikante Verlängerung von rPFS (HR: 0,63; 95% CI: 0,49–0,80; p=0,0001) und TSP (HR: 0,50; 95% CI: 0,36–0,69; p<0,0001). Noch eindrucksvoller waren die Ergebnisse für die Subgruppe der BRCA-1/2-Mutierten (HR: 0,52; 95% CI: 0,37–0,72; p<0,0001). Die Daten zum OS sind zu diesem Zeitpunkt noch unreif. In der Studiengruppe bestanden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen (75,2% vs. 58,9%) bei leicht erhöhter Therapieabbruchrate (11,0% vs. 6,9%).

Fazit

AMPLITUDE zeigt die Effektivität und Sicherheit des PARP-Inhibitors Niraparib bei mHSPC-Patienten. Während ARPI schon länger erfolgreich in diesem Setting etabliert sind, ist die Kombination mit einem PARPI, was bisher dem kastrationsresistenten Stadium vorbehalten war, neu. Die Daten haben das Potenzial, die Kombination aus PARPI und ARPI bei mHSPC-Patienten mit HRR-Mutation als neuen Standard zu etablieren. Die Studie verdeutlicht neuerlich die Notwendigkeit der genetischen Testung bereits bei mHSPC-Patienten. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass Patienten mit BRCA-Mutation den größten Nutzen aus der Kombination NIRA+AAP ziehen. Die AMPLITUDE-Studie verdeutlicht die zunehmende Wichtigkeit der Abwägung zwischen unterschiedlichen Therapiekombinationen mit unterschiedlichen Nebenwirkungsprofilen.

Quelle:

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ARCHES-Studie: 5-Jahres-Follow-up

Die ARCHES-Studie ist eine Phase-III-Studie, in der 1150 Patienten mit mHSPC im Verhältnis 1:1 auf Enzalutamid + ADT oder Placebo + ADT randomisiert wurden, stratifiziert nach Krankheitsvolumen („high“ vs. „low“) und vorheriger Docetaxel-Therapie. In der Primärauswertung führte Enzalutamid + ADT zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 61% (HR: 0,39; p<0,001). Sekundäre Endpunkte – darunter PSA-Progression, Zeit bis zur Kastrationresistenz und Beginn einer Folgetherapie – bestätigten den Vorteil. Neu sind die 5-Jahres-Follow-up-Daten: Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,4 Monaten zeigt sich weiterhin ein signifikanter Überlebensvorteil (OS: HR: 0,70; 95%CI: 0,58–0,85; p=0,0003), obwohl das mediane OS in allen Subgruppen noch nicht erreicht wurde. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 66% in der Enzalutamid-Gruppe gegenüber 53% in der Placebogruppe. Der Überlebensvorteil war konsistent in allen Subgruppen. Das Sicherheitsprofil blieb im Langzeitverlauf ohne neue Signale.

Fazit

Die 5-Jahres-Daten der ARCHES-Studie liefern ein klares Langzeitbild der Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid in Kombination mit ADT beim mHSPC. Die Kombination führt zu einer signifikanten und anhaltenden Verlängerung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Intervalls, unabhängig von Krankheitslast oder vorangegangener Chemotherapie. Zu betonen ist der klinisch relevante Vorteil im OS von etwa drei Jahren bei Patienten mit Hochvolumenerkrankung. Interessant ist die abnehmende Inzidenz therapieassoziierter Nebenwirkungen (TEAE) im Zeitverlauf. Die häufigsten TEAE – Fatigue, Stürze und Frakturen – traten überwiegend zu Beginn auf und wurden bei längerer Behandlungsdauer seltener. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Integration von Enzalutamid in die Erstlinienbehandlung nicht nur eine signifikante Verlängerung des Überlebens, sondern auch eine stabile Lebensqualität über viele Jahre ermöglicht.

Quelle:

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Harnröhrenstrikturen

ROBUST-III-Studie: Optilume – vielversprechende Therapieoption bei rezidivierenden Urethrastrikturen

Die ROBUST-III-Studie zeigt nun Langzeitergebnisse für den Einsatz des Optilume Drug-Coated Balloon (DCB) bei rezidivierenden Harnröhrenstrikturen. Das Verfahren kombiniert eine mechanische Dilatation der Harnröhre mit der lokalen Freisetzung von Paclitaxel, einem zytostatischen, antifibrotischen und antiproliferativen Wirkstoff. Ziel ist es, die Narbenbildung nachhaltig zu hemmen und so das Risiko von Rezidiven zu reduzieren. In der verblindeten Studie wurden an 22 Zentren in den USA und Kanada erwachsene Männer mit Strikturen ≤3cm und mindestens zwei vorangegangenen endoskopischen Behandlungen zu Optilume vs. innovative endoskopische Versorgung randomisiert. Nach drei Jahren zeigte sich eine anhaltende Wirksamkeit: 72% der Patienten blieben frei von Reinterventionen (in der Kontrollgruppe nur 23,6%). Auch Q_max (von 5mL/s auf 10,6mL/s), IPSS (von 22,5 auf 11,6 Punkte) und RH-Volumen (von 101,6ml auf 42,2ml) wurden deutlich verbessert – mit signifikantem Vorteil gegenüber der Kontrollkohorte. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad III bis Grad IV) traten insgesamt in <2% auf.

Fazit

Die ROBUST-III-Studie liefert überzeugende Evidenz für die nachhaltige Wirksamkeit des Optilume-DCB bei rezidivierenden vorderen Harnröhrenstrikturen. Es stellt einen innovativen Therapieansatz dar, der über Jahre stabile Ergebnisse erzielt. In der Gegenüberstellung mit nochmaliger endoskopischer Therapie präsentierte sich ein deutlich besseres Ergebnis. Im indirekten Vergleich mit offener Harnröhrenplastik mit MSH (7% nach 5 Jahren) war jedoch die Rezidivrate bei Optilume nach 3 Jahren mit 28% höher. Die hohe Patientenzufriedenheit und ein günstiges Nebenwirkungsprofil machen Optilume zu einer vielversprechenden Therapieoption für rezidivierende Urethrastrikturen. Besonders interessant wäre eine künftige direkte, verblindete Vergleichsstudie mit der chirurgischen Harnröhrenplastik.

Quelle: