Was gibt es Neues zur rheumatoiden Arthritis?

Unter den entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist die rheumatoide Arthritis (RA) jene mit der größten Zahl an zugelassenen Medikamenten. Damit sind aber bei Weitem nicht alle Probleme gelöst. Offen bleibt beispielsweise die Frage nach einer wirksamen Prävention für Hochrisikopersonen. Gesucht wird auch nach verbesserten Strategien, um den Bedarf an Glukokortikoiden so weit wie möglich zu reduzieren.

Die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) ist multifaktoriell. Warum ältere Menschen häufiger betroffen sind, ist nach aktuellem Wissensstand unklar, so Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth vom Universitätsspital Zürich. Eine Rolle in diesem Prozess dürfte die klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial („clonal hematopoiesis of indeterminate potential“ – CHIP) spielen. CHIP ist eine myeloische Vorläuferläsion mit somatischen Mutationen in der DNA von Blut- oder Knochenmarkzellen. Ab dem Alter von 65 Jahren nimmt die Rate an CHIP stetig zu; diese ist mit einer Reihe von Erkrankungen sowie mit erhöhter Mortalität assoziiert. Beispielsweise werden hämatologische Malignome ebenso mit CHIP in Verbindung gebracht wie die Induktion von proinflammatorischen Zytokinen und die Aktivierung des lnflammasoms. Auch für die RA besteht eine Assoziation mit CHIP, wie eine 2025 präsentierte Arbeit zeigt. CHIP wurde bei signifikant mehr RA-Patient:innen als bei gesunden Kontrollen gefunden, wobei die Prävalenz bei älteren Patient:innen deutlich höher war. CHIP war auch mit schlechterem Ansprechen auf die Therapie und mit dem Auftreten von Malignomen assoziiert.¹

Auch in Analysen der FINNRISK-Kohorte wurde bei RA-Patient:innen eine erhöhte und altersabhängige Prävalenz von CHIP festgestellt, die auch mit erhöhtem CRP assoziiert war. Der CHIP-Carrierstatus war bei RA-Patient:innen auch assoziiert mit kürzerem Gesamtüberleben, wobei diese Assoziation nur für die seropositive RA signifikant war.²

RA-Prävention: neue Biomarker und suboptimale Studienergebnisse

Eine hochrelevante Frage im Zusammenhang mit der RA betrifft die Möglichkeit, durch sehr frühe Intervention den Krankheitsverlauf so zu beeinflussen, dass es gar nicht zur Entwicklung einer voll ausgeprägten RA kommt. So können mittlerweile Populationen mit einem extrem erhöhten Risiko, eine RA zu entwickeln, identifiziert werden. Rheumafaktor-positive Personen mit ACPA („anti-citrullinated protein antibodies“) und klinisch suspekter Arthralgie haben ein Risiko von mehr als 50%, innerhalb eines Jahres eine voll ausgeprägte RA zu entwickeln. Allein ein positiver ACPA-Nachweis bedeutet ein Einjahresrisiko von 8,9%.³ Die EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) und das ACR (American College of Rheumatology) haben anhand einer Kohorte von mehr als 2000 symptomatischen Individuen mit hohem Risiko gemeinsame Kriterien zur Identifikation von Risikopersonen entwickelt. Diese zeigen, dass die Risikoabschätzung am besten anhand von Klinik und Labor erfolgt, während die Bildgebung lediglich einen geringen zusätzlichen Nutzen bringt.⁴ Biomarker mit Prädiktionswert bezüglich des Auftretens einer RA werden gesucht. Ein Kandidat ist Pepdyldeaminase (PAD) 4, die mit der Citrullinierung von Peptiden in Zusammenhang steht und mit RA assoziiert ist. Eine Auswertung von Patient:innen aus der Leeds-CCP-Kohorte mit Messung von PAD2 und PAD4 im Serum ergab, dass sich erhöhte PAD4-Spiegel bei Patient:innen mit früher RA sowie bei ACPA+ Patient:innen mit Prä-RA und Progress zur RA finden. Im Gegensatz dazu wurden bei ACPA+ Proband:innen mit Prä-RA ohne Progress keine signifikanten Unterschiede zu gesunden Kontrollen gefunden.⁵

Ziel all dieser Bemühungen sind verbesserte Strategien in der Prävention der RA. Medikamentöse Interventionen wurden und werden in Populationen mit besonders hohem RA-Risiko durchgeführt. Die Ergebnisse entsprachen bislang leider nicht den Erwartungen. Mit dem Fusionsprotein Abatacept, das die Aktivierung von T-Zellen blockiert, wurde in der APIPPRA-Studie mit einem Jahr Behandlung über zwei Jahre Beobachtungszeit zwar eine signifikante Reduktion der Progression zur RA erreicht und dieser Vorteil blieb auch über vier Jahre erhalten, er war jedoch in einer aktuellen Auswertung der Verlängerungsstudie ALTO nach vier bis sechs Jahren nicht mehr nachweisbar.⁶

Infektionsrisiko unter MTX niedriger als unter anderen DMARD

„Das Risiko für schwere Infektionen gehört zu den häufigen Sorgen von Patient:innen unter Therapie mit Methotrexat“, erläuterte Rubbert-Roth. Die Frage, ob MTX das Risiko für schwere Infektionen tatsächlich erhöht, wurde in einer Beobachtungskohorte aus England und Wales mit 17472 Patient:innen, davon 10997 mit MTX, 4540 mit anderen DMARD und 13680 mit Glukokortikoiden, untersucht. Schwere Infektion war dabei durch Hospitalisierung oder Tod definiert. Auf Basis der erhobenen Daten kann Entwarnung gegeben werden. In der Kohorte kam es in den Jahren 2018 bis 2023 zu insgesamt 1307 schweren Infektionen. Die Einnahme von MTX erwies sich im multivariablen Modell jedoch als protektiv und war im Vergleich zu anderen DMARD mit einer Risikoreduktion um rund ein Viertel assoziiert. Für Glukokortikoide wurde in einer nicht adjustierten Analyse eine Risikoerhöhung gefunden, die im adjustierten Modell jedoch verschwand.⁷

Unklarheit besteht betreffend die optimale Applikationsform für GC bei der frühen RA. Eine Studie auf Basis der kanadischen Früharthritiskohorte CATCH verglich parenterale und orale Applikation. Die Auswertung zeigte, dass 75% der Patient:innen entgegen den Leitlinien-Empfehlungen keine GC erhalten hatten. Mit oralen GC wurden 19% behandelt, mit parenteralen GC 5% und ein Prozent hatte sowohl orale als auch parenterale GC erhalten. Endpunkt war der Anteil an Patient:innen, die nach 12 Monaten keine GC einnahmen und/oder auf ein Biologikum oder einen JAK-Inhibitor eingestellt wurden. Die Auswertung zeigte, dass jeglicher Einsatz von GC das Risiko für eine chronische GC-Therapie erhöhte, was jedoch bei oraler Einnahme in höherem Maß zutraf als bei parenteraler Verabreichung. Biologika oder JAKi erhielten nach 12 Monaten 7% der GC-naiven und 14% der GC-behandelten Patient:innen. Die Autor:innen schließen daraus, dass die parenterale Applikation die Chancen auf ein Absetzen der Steroide verbessern könnte.⁸

Wirksame RA-Therapie reduziert das Demenzrisiko

Der Einsatz von DMARD ist entscheidend für die Reduktion von Glukokortikoiden in der Therapie der RA. Eine an einem Zentrum in Italien durchgeführte retrospektive Analyse von 716 RA-Patient:innen legt nun nahe, dass das Ziel des GC-Sparings mit JAK-Inhibitoren schneller erreicht wird als mit Biologika (bDMARD), obwohl bei den mit JAKi behandelten Patient:innen sowohl die Krankheitsaktivität zu Behandlungsbeginn als auch die GC-Initialdosen höher waren. Unter bDMARD bestand auch ein höherer Bedarf nach Rescue-GC-Therapie als unter JAKi (Abb.1).⁹

Abb. 1: Retrospektive Analyse, 716 RA-Patient:innen mit JAKi (n=156) vs. bDMARD (n=560), ΔDAS-CRP JAKi > bDMARD, bessere Reduktion von GC unter JAKi > bDMARD trotz höherer Initialdosis (modifiziert nach Adami G et al. 2025)⁹

Eine Studie aus Taiwan macht auf einen möglichen unerwarteten Benefit von Biologikatherapien aufmerksam: TNF-Blocker dürften das bei RA erhöhte Demenzrisiko senken. Verglichen wurden 3987 RA-Patientinnen aus der Nationalen Datenbank von Taiwan, die mit Etanercept, Adalimumab oder Golimumab behandelt wurden, im Verhältnis 1:4 gematcht mit 20689 RA-Patient:innen unter konventioneller DMARD-Therapie. In der primären, nicht adjustierten Auswertung war zwischen den Gruppen kein Unterschied feststellbar. In einer adjustierten Auswertung erwiesen sich TNFi bei längerer Therapiedauer als signifikant protektiv mit einer Risikoreduktion um mehr als 40%. Noch eindrucksvoller war der Effekt bei höheren kumulativen Biologikadosen. In dieser Auswertung wurde eine Risikoreduktion um 61% festgestellt.¹⁰

Mit den Auswirkungen der RA bzw. der RA-Therapien auf das Gehirn beschäftigt sich auch die randomisierte, kontrollierte PreCePRA-Studie, die unter anderem das Ziel verfolgt, die zentrale Schmerzaktivierung im Gehirn vor einer TNFi-Therapie abzubilden. Dazu wird funktionelle MRT eingesetzt. Patient:innen aus PreCePRA wurden nach dem Ausmaß der Schmerzaktivierung stratifiziert und randomisiert mit Certolizumab oder Placebo behandelt. Nach 24 Wochen zeigte die Auswertung, dass das Biologikum nur in der Gruppe mit stärkerer Schmerzaktivierung gegenüber Placebo signifikant überlegen war.¹¹