Glukokortikoide: Chancen und Risiken

Glukokortikoide sind im Management entzündlich-rheumatischer Erkrankungen nach wie vor unverzichtbar. Ihrem gut durch Evidenz gesicherten Nutzen stehen – vor allem bei längerfristiger Anwendung – allerdings erhebliche Nebenwirkungen gegenüber. Im klinischen Alltag gilt es also, die Vorteile dieser Substanzgruppe gegen die Risiken auszubalancieren.

Im Jahr 1948 wurde die erste Patientin mit rheumatoider Arthritis (RA) mit einer hohen Dosis eines Glukokortikoids behandelt, erzählte Prof. Dr. Hans Bijlsma von der Universität Utrecht auf der Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie und Rehabilitation. Dies sei „wie ein Wunder“ gewesen. Bijlsma: „Die Patientin, die zuvor nicht in der Lage war, das Bett zu verlassen, stand auf und konnte wieder gehen.“ Dieser Erfolg brachte den Behandlern Edward Calvin Kendall, Tadeusz Reichstein und Philip Showalter Hench bereits zwei Jahre später den Nobelpreis. Bijlsma: „Sie hatten Glück, dass das so schnell ging, denn es stellte sich bald heraus, dass Glukokortikoide massive Nebenwirkungen haben. Insbesondere wenn man sie in hohen Dosierungen gibt. Bereits kurz nach der Verleihung des Preises erschien imJournal of the American Medical Association (JAMA) ein Editorial, das auf die schweren Nebenwirkungen hinwies und betonte, dass es keine Hinweise auf krankheitsmodifizierende Wirkungen gebe, sondern dass vielmehr in rund 20% der Fälle nach dem Absetzen Entzugserscheinungen aufträten. Von der Verwendung wurde daher abgeraten.“

Damit stelle sich die Frage, warum wir heute, mehr als 70 Jahre nach dieser Publikation, immer noch Glukokortikoide verwenden. Dies habe seinen Grund in der schnellen Wirkung, die bei Flares rheumatischer und anderer Krankheiten benötigt wird, um körperlichen und psychosozialen Schaden zu reduzieren. Es gehe also darum, die Balance zwischen den Vorteilen und den Gefahren einer Behandlung mit Glukokortikoiden abzuwägen, erläuterte Bijlsma. Unter den gewünschten Eigenschaften sind dabei besonders die antiinflammatorischen und immunsuppressiven Effekte zu nennen.¹

Kein durchschlagender Erfolg mitmodifizierten Steroiden

Damit lag die Überlegung nahe, Glukokortikoide so zu verändern, dass sich ein besseres Verhältnis von Nutzen zu Risiko ergibt. Diese Überlegung wurde mit der Entwicklung von Fosdagrocorat realisiert. In einer Phase-IIb-Studie erwiesen sich 15mg Fosdagrocorat im Vergleich zu Prednison 10mg als nicht unterlegen, bei vergleichbarer Verträglichkeit. Die Entwicklung wurde allerdings nicht über die Phase II hinaus fortgesetzt.²

Ebenso wird versucht, die Wirkungen und Nebenwirkungen von Steroiden durch Abstimmung der Verabreichung auf den zirkadianen Rhythmus zu beeinflussen. Der natürliche Cortisolspiegel hat in den Nachtstunden seinen Tiefstand. Bijlsma: „Die Überlegung war, Glukokortikoide dann zu geben, wenn der Cortisolspiegel am niedrigsten ist und die Spiegel proinflammatorischer Zytokine am höchsten sind, um so mit geringeren Dosierungen mehr Effekt zu erzielen.“ Dazu wurde eine Slow-Release-Formulierung von oralem Prednison entwickelt, die bei abendlicher Einnahme den Wirkstoff gegen zwei Uhr morgens freisetzt.³ In der randomisierten CAPRA-2-Studie erwies sich diese Prednison-Chronotherapie im Vergleich zu konventionellem Prednison als überlegen sowohl hinsichtlich des ACR-Ansprechens als auch der Morgensteifigkeit.⁴ Bijlsma: „Es funktioniert und Slow-Release-Prednison ist heute in zahlreichen Ländern verfügbar.“

Eine weitere Strategie, das Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkungen zu verbessern, besteht in einer lokal gezielten Verabreichung, die das Glukokortikoid dorthin bringen soll, wo die Zytokinkonzentrationen am höchsten sind. Dazu werden die Steroide in pegylierte Liposomen verpackt und intravenös injiziert. Die Liposomen werden von Makrophagen aufgenommen und in entzündetes Gewebe transportiert, wo es zur Freisetzung des Steroids kommt. In einer randomisierten, kontrollierten Studie erwies sich eine pegyliertenliposomale Formulierung von Prednisolon im Vergleich zu intramuskulär verabreichtem Methylprednisolon in der Indikation rheumatoide Arthritis als überlegen im Hinblick auf das Ansprechen nach EULAR-Kriterien.⁵ Bijlsma: „Diese Formulierung hat sich im weiteren Verlauf bei der RA nicht durchgesetzt, kommt aber beispielsweise bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zum Einsatz.“

Untersucht wurde auch die Frage, ob sich die Nebenwirkungen der Steroide durch Begleitmedikation reduzieren lassen. In Studien untersucht wurde eine Blockade des Enzyms 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1), das Glukokortikoide von ihrer inaktiven Form in die aktive konvertiert, während 11β-HSD2 aktive Glukokortikoide in inaktive umwandelt. Die Inhibition von 11β-HSD1 durch eine Substanz namens AZD4017 resultierte in einer Proof-of-Concept-Studie, die zeigte, dass sich auf diesem Weg zwar die unerwünschten Wirkungen reduzieren lassen, dass damit aber auch die erwünschten Wirkungen gedämpft werden.⁶

Nicht zu unterschätzen: die systemischen Effekte von Inflammation

Man komme aktuell also nicht darum herum, die heikle Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität von Glukokortikoiden zu suchen, führte Bijlsma aus. Wobei an unerwünschten Effekten Hyperglykämie, erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, Osteoporose und erhöhtes Infektionsrisiko an erster Stelle stehen. Allerdings dürfe nicht vergessen werden, dass Entzündung jeder Art ebenfalls den Glukosestoffwechsel ungünstig beeinflusst und der Nettoeffekt einer antiinflammatorischen Behandlung mit Steroiden daher geringer sein könnte.⁷ Bijlsma: „Ähnlich verhält es sich mit dem kardiovaskulären Risiko und der Osteoporose. Das könnte der Grund sein, warum die Nebenwirkungen der Glukokortikoide in der klinischen Realität oft weniger ausgeprägt sind als befürchtet.“ Daten aus klinischen Studien sorgten diesbezüglich für Überraschungen. So wurde in der CAMERA-Studie in einem Kollektiv von Patient:innen mit früher RA über zwei Jahre 10 mg Prednison jeweils in Kombination mit Methotrexat (MTX) mit Placebo verglichen. Dabei zeigten sich in der Prednison-Gruppe nicht nur überlegene Wirksamkeit, sondern auch weniger unerwünschte Wirkungen. Insbesondere Übelkeit und erhöhte Leberwerte traten mit dem Steroid signifikant seltener auf. Die Auswertung zeigte auch, dass die Patient:innen in der Prednison-Gruppe signifikant weniger nichtsteroidale Antirheumatika einnahmen (Abb.1). Dies könne Einfluss auf die Inzidenz unerwünschter Wirkungen gehabt haben.⁸

Abb. 1: Weniger Nebenwirkungen unter Glukokortikoidtherapie, mögliche Ursache: geringere kumulative NSAR-Anwendung,⁸ wurde später durch weitere Studien bestätigt. N = 236 Patienten mit früher RA

Von der EULAR durchgeführte Befragungen zeigen jedenfalls, dass das Problem von den Patient:innen zum Teil anders wahrgenommen wird als von den Behandler:innen. Während den Patient:innen Osteoporose und kardiovaskuläres Risiko die größten Sorgen bereiteten, waren es auf der Seite der Behandler:innen Diabetes mellitus und Osteoporose. Infektionen, die bei den Ärzt:innen auf Platz vier der Liste standen, bereiteten den Patient:innen keine Sorgen. Dafür gaben diese Nierenversagen an, das nicht zu den Komplikationen von Steroiden gezählt wird. Allerdings nannten beide Gruppen Bluthochdruck als potenzielles Problem. Eventuell wurde die Hypertonie als Risikofaktor für die Niere gesehen, vermutete Bijlsma.

EULAR Konsensus sieht 5mg Prednison-Äquivalent als sicher an

Alles in allem lässt sich sagen, dass es keine sichere Glukokortikoiddosis gibt. Es gibt jedoch eine akzeptable Dosis im Sinne einer Balance zwischen Nutzen und Sicherheit, erläuterte Bijlsma. Eine Taskforce der EULAR wurde eingerichtet, um Bedingungen zu definieren, unter denen eine längerfristige Therapie mit Glukokortikoiden mit einem niedrigen Risiko von Schaden assoziiert ist. Die resultierenden Empfehlungen legen einen Grenzwert von 5mg Prednison-Äquivalent als sicher fest. Ausgenommen davon sind Patient:innen mit kardiovaskulärem Hochrisiko. Im Bereich von 5 bis 10mg hängt der zu erwartende Schaden von individuellen Risikofaktoren sowie von präventiven Maßnahmen ab. Bei Dosierungen über 10mg überwiegt bei den meisten Patient:innen der Schaden den Nutzen.⁹

Als Beispiel für die individuelle Risikoabschätzung führte Bijlsma die Osteoporose an. Hohes Osteoporoserisiko besteht grundsätzlich bei Frauen in der Postmenopause mit niedrigem Body-Mass-Index, geringer Knochendichte und womöglich osteoporotischen Frakturen in der Anamnese. Dieses Risiko wird durch Glukokortikoide weiter verstärkt, lässt sich aber durch ausreichende Kalziumzufuhr, körperliche Aktivität, Vitamin D und unter Umständen Bisphosphonate reduzieren. Die von der EU finanzierte pragmatische Studie GLORIA (Glucocorticoid Low-dose in RheumatoId Arthritis) verglich in einer Population von RA-Patient:innen im Alter über 65 Jahre 5mg Prednison mit Placebo, jeweils vor dem Hintergrund einer rheumatologischen Standardtherapie. Endpunkte waren Krankheitsaktivität und Schäden an den Gelenken, aber auch Schäden durch die Steroidtherapie. Die Studie ergab ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil für Prednison mit substanziellen Reduktionen von Krankheitsaktivität und Gelenksschäden (Abb.2). Dies wurde mit einem um 24% erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse erkauft, wobei es sich in der Mehrzahl um nicht schwere Infektionen handelte.¹⁰ Bijlsma: „Es scheint also, dass Prednison auch in einer sehr niedrigen Dosis noch einen krankheitsmodifizierenden Effekt hat.“

Abb. 2: Veränderung des DAS28 (Disease Activity Score 28) im Primärmodell und beobachtet, mit Patientenzahlen. Grauer Bereich: einseitiges 95%-Konfidenzintervall der Differenz; Fehlerbalken: halbes zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall der Mittelwerte, modifiziert nach Boers M et al.¹⁰

Bridging: bessere Ergebnisse mithöherer Dosierung

Eine gänzlich andere Situation stellt das Bridging nach Diagnose einer rheumatologischen Erkrankung dar. Bridging bedeutet in diesem Fall, dass mit hochdosierten Glukokortikoiden die Zeit bis zum Eintreten der Wirkung gleichzeitig verordneter DMARDs („disease-modifying anti-rheumatic drugs“) überbrückt werden soll. Ziel sind die Vermeidung von Schaden und die Reduktion von Symptomen. In den diversen Studien zu dieser Strategie kamen sehr unterschiedliche Dosierungen von 10 bis 60mg Prednison-Äquivalent zum Einsatz. Eine kürzlich publizierte Arbeit verglich (jeweils in Kombination mit MTX) eine initiale Dosierung von 60mg mit stufenweiser Reduktion auf 7,5mg mit einer initialen Dosierung von 15mg, die über zehn Wochen vollständig ausgeschlichen wurde. Dabei zeigte sich die Hochdosis-Strategie als überlegen, mit besseren klinischen Outcomes und weniger unerwünschten Effekten. Als Schwäche dieser Arbeit wird allerdings angeführt, dass die Daten aus ursprünglich zwei klinischen Studien stammen.¹¹ Die Hintergründe dieser Befunde werden aktuell nicht verstanden, betonte Bijlsma.