Management der Lupusnephritis

Nierenbeteiligung stellt eine häufige und klinisch schwerwiegende Komplikation des systemischen Lupus erythematodes (SLE) dar. Die European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) erstellte 2025 ein Update ihrer Leitlinie zum Management des SLE mit Nierenbeteiligung. Die Guideline besteht aus vier übergeordneten Prinzipien und 13 spezifischen Empfehlungen.

Die neue EULAR Guideline zum Management des systemischen Lupus erythematodes (SLE) mit Nierenbeteiligung¹ wurde im Rahmen des EULAR-Kongresses 2025 von Prof. Dr. med. Dimitrios Boumpas, Vorstand der 4. Medizinischen Abteilung am Universitätskrankenhaus Attikon in Athen, erstmals vorgestellt. Boumpas betonte, dass in den vergangenen Jahren neue therapeutische Optionen verfügbar wurden, mit denen im Management der Lupusnephritis ambitioniertere Ziele angestrebt werden können. Die neue Version der Leitlinie sollte im Vergleich zu früheren Versionen des Dokuments «etwas Besseres und leichter Umsetzbares» werden.

Die EULAR Task Force hält grundsätzlich fest, dass die Niere über eine beträchtliche funktionelle Reserve verfügt, die eine ausreichende Funktion des Organs auch im Rahmen eines physiologischen Alterungsprozesses gewährleistet. Mit jeder Episode einer Lupusnephritis nimmt diese Reserve jedoch ab, bis sie schliesslich erschöpft ist und Nierenversagen eintritt. Daher sei es von essenzieller Wichtigkeit, eine Nierenbeteiligung bei Lupus zu erkennen. Die Task Force stellt fest, dass praktisch alle Personen mit SLE und Hämaturie oder Proteinurie unter Lupusnephritis leiden, auch wenn sich ihre glomeruläre Filtrationsrate (GFR) im Normalbereich bewegt. Das bedeutet, dass jedes Anzeichen einer Nierenbeteiligung auch mit einem Risiko von Progression verbunden ist. Hämaturie oder Proteinurie sind Indikatoren für die Erkrankung der Niere, die GFR und das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Harn zeigen die Schwere des Nierenschadens und den Therapiebedarf an. Von einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) spricht man, wenn strukturelle oder funktionelle Auffälligkeiten der Nieren über mindestens drei Monate bestehen. Zur Diagnose der Lupusnephritis fordert die EULAR auch im Update ihrer Empfehlungen eine Nierenbiopsie.

Albumin-Kreatinin-Verhältnis als Marker für Progressionsrisiko

Eine wichtige Messgrösse für die Proteinurie ist das Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Harn. Liegt dieses zwischen 30 und 300mg/g, so liegt eine CKD mit Progressionsrisiko vor. In diesem Fall ist sowohl das renale als auch das kardiovaskuläre Risiko erhöht, erläuterte Boumpas. Die GFR wird ab einem Wert von weniger als 60ml/min/1,73m² als eingeschränkt bezeichnet.² Boumpas: «Bei ausreichender Reserve bleibt das Kreatinin nach einem Nephritis-Flare möglicherweise im Normalbereich (Abb. 1). Dennoch ist die Niere geschädigt. Wenn das Kreatinin zu steigen beginnt, so bedeutet dies, dass bereits viel Reserve verloren gegangen ist.» Hinsichtlich der Zusammenhänge zwischen Proteinurie, GFR und renalem sowie kardiovaskulärem Risiko gelten dieselben Zusammenhänge wie bei diabetischer Nierenerkrankung. Das Risiko einer ganzen Reihe unerwünschter Ereignisse wie Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Hospitalisierungen steigt unterhalb einer GFR von 60ml/min/1,73m² steil an. «Dieser Wert ist ein klinisch bedeutsamer Cut-off», betonte Boumpas. Kommt Proteinurie hinzu, erhöht dies das Risiko weiter. Die Prävention von Nierenbeteiligung ist daher ein wichtiges Ziel im Management des Lupus erythematodes.

Abb. 1: Chronische Nierenerkrankung im Zusammenhang mit Lupusnephritis, funktionelle Reserve und ihre Beeinträchtigung durch jeden Schub (modifiziert nach Lichtnekert J, Anders HJ 2024²)

Bei Lupus muss eine Nierenbeteiligung grundsätzlich als Zeichen eines schweren SLE gewertet werden. Aggressive Therapie ist daher nicht nur im Hinblick auf das renale Risiko indiziert, sondern unter anderem auch im Hinblick auf andere Organbeteiligungen des SLE. Als Risikofaktoren für Flares einer Lupusnephritis gelten unter anderem fortgesetzte extrarenale Krankheitsaktivität, unvollständiges Ansprechen auf die initiale Therapie, residuelle histologische Aktivität bei Kontrollbiopsie und mangelnde Compliance. Wird kein Hydroxychloroquin eingenommen, so ist dies prognostisch ungünstig.

Biologika-Therapien finden vermehrt auch bei Lupusnephritis Anwendung

In der Therapie der Lupusnephritis wird bereits in den Overarching Principles der Leitlinie empfohlen, den Lupus nach aktuellen State-of-the-Art-Empfehlungen zu behandeln. Dies inkludiert ausdrücklich den Einsatz von Hydroxychloroquin. Darüber hinaus unterscheidet die Guideline grundsätzlich zwischen «immune» und «non-immune» Behandlung. Bei den Immuntherapien wurde der alte Standard of Care mit Mycophenolat und Glukokortikoiden (GC) um eine Reihe moderner Optionen erweitert. Generell empfiehlt die EULAR nun Kombinationstherapien von Immunsuppressiva und Biologika. Dabei ergeben sich vier Möglichkeiten als First Line, nämlich:

• Mycophenolat

• niedrig dosiertes i.v. Cyclophosphamid plus Belimumab

• Mycophenolat plus Calcineurin-Inhibitor (Voclosporin oder Tacrolimus)

• Mycophenolat plus Obinutuzumab

Die neueren, gezielten Therapien mit Voclosporin, Belimumab oder Obinutuzumab haben sich im Vergleich zum früheren Standard of Care mit Mycophenolat und Glukokortikoiden in mehreren randomisierten, kontrollierten Studien als überlegen erwiesen, so Boumpas. Die konventionelle Therapie ist daher nicht mehr erste Wahl. Allerdings erkennt die Task Force ausdrücklich an, dass Mycophenolat/GC in leichteren Fällen eine gute Option sein kann und in manchen Fällen auch alternativlos ist, da die neuen Therapien nicht überall und für alle Patienten verfügbar sind. Alternativ sind auch Monotherapien mit Mycophenolat oder niedrig dosiertem i.v. Cyclophosphamid möglich. Alle genannten Therapien sollen zusätzlich zur Standardtherapie des SLE mit GC plus Hydroxychloroquin eingesetzt werden, woraus sich für die Mehrzahl der Betroffenen letztlich Vierfachtherapien ergeben. In schweren Fällen, also bei rapide progredienter Glomerulonephritis, kann auch über einen kurzen Zeitraum Immunsuppression mit hoch dosiertem, intravenösem Cyclophosphamid in Erwägung gezogen werden.

Therapie nach Ansprechen mindestens drei Jahre fortsetzen

Als Therapieziel gibt die EULAR die Optimierung (Erhaltung oder Verbesserung) der Nierenfunktion innerhalb von drei Monaten vor. Diese sollte Hand in Hand gehen mit einer Reduktion der Proteinurie um mindestens 25% innerhalb von drei und um 50% innerhalb von sechs Monaten. Innerhalb eines Jahres soll ein Protein-Kreatinin-Verhältnis im Harn von weniger als 700mg/g erreicht werden. Bei Ansprechen soll die Therapie über mindestens drei Jahre fortgeführt werden. Wurde die Therapie mit Cyclophosphamid begonnen, so soll dieses bei Ansprechen durch Mycophenolat oder Azathioprin ersetzt werden. Allerdings merkt die Task Force an, dass für Obinutuzumab bislang lediglich Studiendaten über 52 Wochen vorliegen und Daten zu längeren Beobachtungszeiten erwartet werden. Die EULAR gibt keine Empfehlungen, welcher der genannten Therapien der Vorzug zu geben ist.

Wird mit dem ersten Versuch kein Ansprechen erreicht, so soll ein anderes der genannten Regime versucht werden. Eine Hierarchie ist nicht definiert. Darüber hinaus ist die Zuweisung an ein spezialisiertes Zentrum empfehlenswert. Das gleiche Vorgehen ist bei Rezidiven indiziert.

Für Rebiopsien besteht eine Empfehlung («should be considered») bei klinischer Unsicherheit betreffend das Ansprechen auf die Therapie, bei ungünstigen Veränderungen nierenspezifischer Labor-Parameter oder wenn ein Absetzen einer immunsuppressiven Therapie erwogen wird. In der Praxis sind Rebiopsien nur in seltenen Fällen erforderlich, betonte Boumpas. Die gebräuchliche Einstufung der Lupusnephritis als proliferativ (Klasse III und IV) oder membranös (Klasse V) wurde verlassen, da sich daraus keine therapeutischen Konsequenzen ergeben, so Boumpas.

Noch wenige Studiendaten: vorsichtige Empfehlung für SGLT2-Inhibitoren

Über die Immuntherapie hinaus spielen auch die «non-immune» Therapien eine wichtige Rolle. Dabei handelt es sich um nephroprotektive Allgemeinmassnahmen wie Kochsalzreduktion oder das Management einer allfälligen Dyslipidämie mit Statinen. Bei anhaltender Proteinurie oder Hypertonie ist die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Blockade indiziert. Neu zu den nephroprotektiven Therapien hinzugekommen ist die Gruppe der SGLT2-Inhibitoren. Diese ursprünglich aus der Diabetologie stammenden Substanzen haben sich im Management der CKD sowohl im Kontext von Diabetes als auch bei Patient:innen ohne Diabetes bewährt. Der Einsatz bei der Lupusnephritis sei naheliegend, erläuterte Boumpas, da bei diabetischer Nephropathie und Lupusnephritis die gleichen pathologischen Endstrecken im Spiel sind. Daten zur Behandlung von Lupusnephritis mit SGLT2-Inhibitoren liegen bislang nur aus einer kleinen Phase-I/II-Studie vor. Diese zeigen keinen Effekt auf die Proteinurie, dürften jedoch den Abfall der GFR verlangsamen, sofern diese unter 90ml/min/1,73m² liegt. Daher gibt die neue EULAR Guideline für die Erhaltungsphase (also nach Ansprechen auf die Immuntherapie) eine schwache Empfehlung («may consider») für SGLT2-Inhibitoren zusätzlich zu ACE/ARBi, wenn weiterhin Proteinurie besteht, die GFR auf weniger als 90–60ml/min/1,73m² abgefallen ist oder andere Risikofaktoren für eine Progression der Nierenerkrankung vorliegen. Weitere Studiendaten werden dringend benötigt, betonte Boumpas.