Therapie von Clusterkopfschmerz mit den serotonergen Indolamin-Psychedelika Psilocybin und LSD sowie mit Ketamin

Der Clusterkopfschmerz ist eine qualvolle Erkrankung, bei der Standardbehandlungen meist unzureichend sind. Es haben sich Hinweise angesammelt, dass serotonerge psychedelische Indolamine, darunter Psilocybin und LSD, wirksam in der Prävention von Attacken sein können.

Methoden

In dieser Fallserie wurden neun Patientinnen und Patienten mit episodischem oder chronischem Clusterkopfschmerz, die auf konventionelle Therapien nicht angesprochen hatten, in einer Klinik im Rahmen von Compassionate-Use-Bestimmungen mit Psilocybin oder LSD und in den meisten Fällen zusätzlich getrennt davon mit Ketamin behandelt.

Ergebnisse

Alle Patientinnen und Patienten zeigten ein positives Ansprechen auf mindestens eine der Behandlungen; acht von neun sprachen positiv auf die Behandlung mit den psychedelischen Indolaminen an, in mehreren Fällen mit verlängerten attackenfreien Zeiträumen.

Schlussfolgerung

Diese klinischen Daten sind explorativer Natur, erweitern jedoch die bestehende Evidenz zur Nützlichkeit dieser Substanzen in der Behandlung des Clusterkopfschmerzes und stützen weiter die Senkung rechtlicher und regulatorischer Hürden für den medizinischen Zugang zu psychedelischen Indolaminen.

Einleitung

Clusterkopfschmerz gehört zu den qualvollsten der Medizin bekannten Erkrankungen und führt häufig zu Suizidgedanken und mitunter zu Suizid. Standardmedizinische Behandlungen sind in der Regel unzureichend, um Episoden zu verhindern oder laufende Attacken schnell und zuverlässig zu unterbrechen.

Unter den Attackenbehandlungen ist hoch dosierter Sauerstofffluss ein wirksames Akutmittel, benötigt jedoch typischerweise etwa 15 Minuten bis zum Wirkungseintritt; subkutanes Sumatriptan ist ein rasch wirksames Akutmittel, von Patientinnen und Patienten wird jedoch häufig berichtet – ohne bisherige Bestätigung durch Studien –, dass die Wirksamkeit mit der Zeit nachlässt und Rebound-Attacken auftreten; ausserdem begrenzen Nebenwirkungen seine Anwendung. Bezüglich Prophylaxe ist Verapamil nur mässig, und Steroide unterbrechen Zyklen zwar häufig, haben bei längerer Einnahme jedoch erhebliche Nebenwirkungen; zudem treten Attacken gleich oft wieder auf, sobald die Behandlung beendet wird. Galcanezumab und nichtinvasive Vagusnervstimulation sind zwei neuere Behandlungen, die einzelnen Patientinnen und Patienten helfen können, deren Ergebnisse jedoch uneinheitlich sind.

Mehrere serotonerge Indolamine mit psychedelischen Eigenschaften, insbesondere Psilocybin und LSD, werden wiederholt als hochwirksam beschrieben, und zwar stärker als jede Standardbehandlung mit Arzneimitteln, wenn sie zur Prophylaxe eingesetzt werden. Die meiste Evidenz stammt aus zahlreichen Selbstberichten von Patientinnen und Patienten, die die Substanzen eigenständig und ohne ärztliche Überwachung angewendet haben. Einige klinische Studien wurden ebenfalls initiiert; die verblindete Verlängerungsphase einer kleinen randomisiert-kontrollierten Studie zeigte einen statistisch signifikanten Effekt von Psilocybin, ebenso wie eine weitere kleine offene Studie. Mehrere Faktoren erschweren den Abschluss grösserer Studien, darunter die Rekrutierung bei dieser relativ seltenen Erkrankung und fehlende Finanzierung für die Prüfung dieser nicht geschützten Verbindungen.

Die Schweiz ist eines der wenigen Länder, in denen Psychedelika im Rahmen von Compassionate Use nach Einzelfallbewilligung durch das Bundesamt für Gesundheit von mehreren Dutzend autorisierten Ärztinnen und Ärzten medizinisch verabreicht werden dürfen. Während die meisten dieser Fälle die Behandlung psychischer Erkrankungen in Kombination mit Psychotherapie betreffen, behandelt eine der Autorinnen und Autoren unter diesen Bestimmungen regelmässig Patientinnen und Patienten mit Clusterkopfschmerz mittels Psychedelika. Auch in Kanada wurde einem einzelnen Patienten mit Clusterkopfschmerz eine Behandlung mit Psilocybin im Rahmen des Special Access Program genehmigt; bislang ist dies jedoch eine Ausnahme geblieben.

Weil klinische Studien für diese Erkrankung schwer durchzuführen sind, können Patientenberichte und Fallstudien eine potenziell wichtigere Rolle bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Behandlungen spielen und Einblicke in ihr therapeutisches Potenzial unter den Bedingungen der normalen klinischen Anwendung geben. Besonders bei Patientinnen und Patienten, die chronisch erkrankt sind und über viele Monate oder sogar Jahre hinweg meist täglich mehrere Attacken erleiden, oft mit nur geringer Linderung, lässt sich eine wirksame Intervention eher erkennen, da ein plötzliches längeres attackenfreies Intervall, das zeitlich mit einer Intervention zusammenfällt, statistisch unwahrscheinlich zufällig auftritt.

Patienteninformationen

Diese Fallserie betrifft neun Patientinnen und Patienten mit Clusterkopfschmerz, die in der Zürcher Schmerzklinik von den Autoren behandelt wurden. Alle erfüllten die diagnostischen Kriterien der ICHD-3 für Clusterkopfschmerz. Patientinnen und Patienten mit Depression, die bei Clusterkopfschmerz aufgrund der Erkrankung häufig vorkommt, wurden nicht ausgeschlossen. Es lagen keine weiteren psychischen Erkrankungen vor, die einen Ausschluss gerechtfertigt hätten. Eine zusätzliche Patientin beziehungsweise ein zusätzlicher Patient wurden wegen unkontrollierter Hypertonie ausgeschlossen.

Fünf Patientinnen und Patienten hatten gemäss ICHD-3 einen chronischen und vier einen episodischen Clusterkopfschmerz, wobei innerhalb der episodischen Gruppe eine gewisse Heterogenität bestand, da drei der vier Personen (die Patienten 4, 5 und 8 in Tabelle 1) Angriffsmuster aufwiesen, die nahe an der Definition der Chronifizierung lagen, diese aber nicht voll erfüllten. Alle Patientinnen und Patienten hatten zum Zeitpunkt der ersten Behandlung in der Klinik zwei oder mehr tägliche Attacken. Alle waren zuvor ohne ausreichendes Ansprechen mit konventionellen und anderen medizinischen Therapien behandelt worden, darunter Verapamil, Topiramat, Lithium, Galcanezumab, GammaCore-Vagusnervstimulation und Botulinumtoxin.

Alle Patientinnen und Patienten wurden in einem angenehmen Raum der Klinik mit Psilocybin (Tablette) oder LSD (orale Flüssigkeit) behandelt; der Blutdruck wurde alle 15 bis 30 Minuten kontrolliert, und die Patientinnen und Patienten blieben 5 bis 7 Stunden in der Klinik. Dosierungen siehe Tabelle.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) (drei Patientinnen und Patienten) wurden 2 bis 3 Tage vor der ersten Behandlung mit Psilocybin oder LSD abgesetzt; nach der Behandlung konnten sie wieder eingenommen werden. Sumatriptan (bei allen Patientinnen und Patienten) wurde nur ab Mitternacht am Behandlungstag pausiert; danach wurde es bei Bedarf wieder angewendet.

Drei der Patientinnen und Patienten nahmen zu einem Zeitpunkt auch an einer laufenden klinischen LSD-Studie in Basel, Schweiz, teil – eine dieser Personen sprach in der Studie positiv an und war daran interessiert, die Behandlung in der Klinik fortzusetzen. Die meisten Patientinnen und Patienten wurden in der Klinik zunächst ebenfalls mit Ketamin behandelt (typischerweise 0,5mg/kg über eine intravenöse Anästhesiepumpe über 40 bis 60 Minuten, zusammen mit Antiemetika und unter Überwachung von Blutdruck und Sauerstoffsättigung) und anschliessend mit Psilocybin oder LSD, wenn das Ansprechen nachliess oder wenn sie auf Ketamin nicht ansprachen; in zwei Fällen wurde Ketamin nach einer vorausgegangenen Behandlung mit Psilocybin oder LSD verabreicht.

Ketamin, ein psychoaktives Anästhetikum, das sich chemisch von den Indolaminen unterscheidet und nicht denselben rechtlichen Beschränkungen wie Psilocybin und LSD unterliegt, hat ebenfalls dokumentierte Erfolge in der klinischen Behandlung des Clusterkopfschmerzes gezeigt, wird in der Literatur und in Patientengemeinschaften zum Clusterkopfschmerz jedoch seltener erwähnt. In einigen wenigen Fällen wurde die Ketaminbehandlung von einer Injektion des N. occipitalis (ONI) und/oder einer Methadon-Gabe begleitet. Zusätzlich zur Überwachung wurden die Patientinnen und Patienten klinisch in Hinsicht auf Nebenwirkungen wie Angst, Panik oder Erbrechen beurteilt.

Tabelle 1 enthält Informationen zu den einzelnen Patientinnen und Patienten, einschliesslich Behandlungen, Ansprechen und Verläufen für jede Person, ausgerichtet auf den Zeitpunkt der ersten Behandlung in der Schmerzklinik.

Klinische Befunde

Alle Patientinnen und Patienten zeigten nach mindestens einer der in der Klinik verabreichten Behandlungen eine Besserung; alle Substanzen wurden gut vertragen, ohne Blutdruckprobleme und ohne bedeutsame Nebenwirkungen, einschliesslich unangenehmer halluzinogener Erlebnisse. Einige Patientinnen und Patienten (2, 3, 4 und 9) berichteten über psychologische Reaktionen wie Emotionalität, Lachen oder persönliche Erlebnisse.

Von den sieben Patientinnen und Patienten, die zunächst in der Klinik mit Ketamin behandelt wurden (in drei Fällen zusätzlich mit Methadon und/oder ONI), sprachen fünf mit einem Sistieren der Attacken an, in einem Fall nach einer Phase milderer Attacken; eine Person zeigte eine Verringerung der Attackenfrequenz von bis zu 12 Attacken/Tag auf 4 Attacken/Tag und sprach später, nach erfolgreicher Psilocybin-Behandlung und bei erneut 2 Attacken/Tag, auf eine neue Ketamin-Behandlung mit Sistieren der Attacken an; eine Person sprach nicht an. Die Dauer des Ansprechens variierte. Darüber hinaus weisen die Autorinnen und Autoren darauf hin, dass eine weitere Person vor dem ersten Besuch in der Klinik bereits mit Ketamin behandelt worden war, ohne anzusprechen.

Von allen neun Patientinnen und Patienten, die mit Psilocybin oder LSD behandelt wurden, zeigten sechs ein Sistieren der Attacken; eine Person sprach nach der ersten Behandlungsrunde mit einer Verringerung der Frequenz von 2 bis 3 Attacken/Tag auf eine mildere Attacke pro Tag an und nach der zweiten Runde mit weiterer Reduktion und anschliessendem Sistieren der Attacken; eine Person zeigte eine Verringerung der Frequenz von bis zu 16 Attacken/Tag auf 6 mildere Attacken/Tag; und eine Person hatte nach einer einzigen Sitzung nicht angesprochen und lehnte weitere Behandlungen dieser Art ab. Diese letzte Person wurde anschliessend mit Ketamin, ONI und Methadon behandelt und sprach mit einer Verringerung der Frequenz von bis zu 16 Attacken/Tag auf 3 mildere Attacken/Tag an.

Die Autorinnen und Autoren merken ausserdem an, dass eine Person, die auf Psilocybin ansprach, eine weitere Behandlung aus finanziellen Gründen ablehnte, als der Clusterkopfschmerz ein Jahr später wiederkehrte – diese Behandlungen waren nicht kostenlos und werden in der Schweiz nicht von der Krankenversicherung übernommen.

Patientenperspektiven

Die Patientenberichte zeigten, dass – mit Ausnahme der einzigen nicht ansprechenden Person – alle mit ihrer Behandlung mit den psychedelischen Indolaminen zufrieden waren, sowohl hinsichtlich der Wirkung auf ihre Clusterattacken als auch in einigen Fällen hinsichtlich des Erlebnisses selbst. Diese Berichte sind in Tabelle 1 enthalten und leicht redigiert.

Diskussion

Diese klinischen Ergebnisse sind explorativer Natur, erweitern jedoch den wachsenden Evidenzpool dafür, dass psychedelische Indolamine, darunter Psilocybin, LSD, DMT und 5-MeO-DALT, sowie auch Ketamin wirksam darin sind, die Belastung durch Clusterkopfschmerz zu verringern. Insbesondere fanden die Autorinnen und Autoren, dass Psilocybin, LSD und Ketamin allesamt nützliche Instrumente sind, um laufende Zyklen zu beenden oder die Frequenz oder Schwere von Attacken zu verringern.

Auch wenn sich keine präzisen Schlüsse zur relativen Wirksamkeit von LSD und Psilocybin im Vergleich zu Ketamin ziehen lassen, führte in einigen Fällen eine Substanz zu einem Ansprechen, wenn die andere dies nicht tat, was mit ihren unterschiedlichen pharmakologischen Wirkmechanismen vereinbar ist. Bei der einen Person, die auf Psilocybin nicht ansprach, könnte ein vorheriger Übergebrauch von Triptanen (ca. 10-mal tägl. über viele Monate) eine mögliche Erklärung für das fehlende Ansprechen sein; diese Person beendete die Psilocybin-Therapie zudem bereits nach nur einer Sitzung, nachdem sie auch in einer früheren LSD-Studie nicht angesprochen hatte.

Die Studie lieferte auch Einblicke in wirksame Behandlungsprotokolle. So wurde die Anwendung serotonerger Akutmedikamente vor der Behandlung mit Psychedelika nur kurz pausiert, und manche Behandlungen wurden in engem Abstand durchgeführt (z.B. 1–2 Tage zwischen den Behandlungen), was sich von Protokollen unterscheidet, die in manchen Patientengemeinschaften mit nichtpharmazeutisch hergestellten Substanzen weitverbreitet sind.

Zu den Limitationen dieser Studie gehören die Heterogenität der Attackenfrequenz vor der Behandlung und die Unterschiede in den verabreichten Therapien. Es ist nicht möglich, mit letzter Sicherheit auszuschliessen, dass ein Attackenzyklus auch ohne Behandlung spontan geendet hätte. Gleichwohl traten positive Reaktionen auf die Behandlungen rasch ein, auch bei chronischen Patientinnen und Patienten, was stark für einen kausalen Zusammenhang spricht.

Eine weitere Limitation besteht darin, dass Placeboeffekte, für die es gewisse Evidenz in der prophylaktischen Behandlung des Clusterkopfschmerzes gibt, nicht ausgeschlossen werden konnten. Erwartungen der Patientinnen und Patienten an Ketamin und Psychedelika könnten prinzipiell zu einem solchen Effekt beitragen. Die Behandlungen waren nicht verblindet, was bei Psychedelika in wahrnehmbaren Dosen ohnehin nicht möglich ist. In diesem Zusammenhang kann auch ein Beitrag psychologischer Effekte der psychedelischen Behandlungen bei einigen Patientinnen und Patienten nicht formell ausgeschlossen werden, anstelle eines direkten physiologischen Mechanismus. Dennoch halten die Autorinnen und Autoren es für sehr unwahrscheinlich, dass Placeboeffekte den Grossteil der positiven Reaktionen erklären, ebenso wie psychologische Effekte der psychedelischen Behandlungen wahrscheinlich nicht den primären Wirkmechanismus für die Verringerung von Attackenfrequenz und -intensität oder das Sistieren von Zyklen darstellen.

Nach Ansicht der Autorinnen und Autoren stützt die Evidenz eine erweiterte Rolle psychedelischer Indolamine und von Ketamin in der Behandlung des Clusterkopfschmerzes sowie die Finanzierung weiterer Forschung, um ihre Wirksamkeit mit Standardbehandlungen zu vergleichen. Um einen angemessenen medizinischen Zugang zu ermöglichen, müssen rechtliche und/oder regulatorische Hindernisse für die medizinische Anwendung von Psychedelika verringert werden, etwa durch die Einführung oder Erleichterung von Compassionate-Use-Regelungen und durch die potenzielle regulatorische Zulassung dieser Substanzen als Standardbehandlungen bei Clusterkopfschmerz. Patientinnen und Patienten sowie Fachpersonen der Kopfschmerzmedizin sollten an Diskussionen über einen erweiterten Zugang und regulatorische Zulassungen beteiligt werden.

Klinische Implikationen

• Sowohl Ketamin als auch die serotonergen psychedelischen Indolamine Psilocybin und LSD können wirksame Instrumente im Management des Clusterkopfschmerzes sein, einschliesslich zur Beendigung laufender Zyklen oder zur Verringerung ihrer Schwere.

• Regulatorische Änderungen, die den medizinischen Zugang zu Psilocybin und LSD zur Behandlung des Clusterkopfschmerzes durch unbürokratische Compassionate-Use-Regelungen und eine spätere Zulassung als Standardtherapien erleichtern, würden den Patientinnen und Patienten sehr zugutekommen und helfen, die schwere Schmerzlast dieser Erkrankung zu verringern. Patientinnen und Patienten sowie Fachpersonen der Kopfschmerzmedizin sollten in die Diskussionen hierzu einbezogen werden.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autorinnen und Autoren erklärten, dass im Hinblick auf Forschung, Autorenschaft und/oder Veröffentlichung dieses Artikels keine potenziellen Interessenkonflikte bestehen.

Ethikvotum

Von allen Patientinnen und Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt.

Literatur: