Neues in der Therapie der intrazerebralen Blutung

Intrazerebrale Blutungen (ICB) machen etwa 10–15% aller Schlaganfälle aus, sind aber für 25% der schweren Schlaganfälle verantwortlich. Dies spiegelt die schlechte Prognose dieser Erkrankung wider. Lange Zeit fehlten spezifische evidenzbasierte Therapiemöglichkeiten für die ICB, in den vergangenen Jahren sind jedoch einige Studien erschienen, die wirksame Strategien für die klinische Praxis liefern. Die vorliegende Zusammenfassung fokussiert sich v.a. auf Studien zur Akutbehandlung.

Intrazerebrale Blutungen machen in Europa etwa 10–15% aller Schlaganfälle aus und sind verglichen mit dem ischämischen Schlaganfall mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Die prognostischen Faktoren, die hierbei eine wichtige Rolle spielen, wurden in den vergangenen Jahren gut charakterisiert und spiegeln zum Teil mögliche Ansatzpunkte für ein therapeutisches Eingreifen wider. Neben nicht beeinflussbaren, eher allumfassenden und die Schwere der Erkrankung allgemein charakterisierenden Faktoren, wie z.B. einem höheren Alter oder einem niedrigeren Glasgow Coma Score (GCS), sind spezifische Charakteristika der Blutung selbst, wie ein höheres Blutvolumen, die Beteiligung des Ventrikelsystems bis hin zum okklusiven Hydrozephalus und die tiefe Blutungslokalisation mit einem schlechteren Outcome assoziiert. Diese Faktoren beschreiben allerdings einen bereits eingetretenen Schaden, während das in den ersten Stunden und Tagen nach dem Initialereignis auftretende Blutungswachstum potenziell verhinderbar ist.

In einer größeren internationalen Studie wurde gezeigt, dass vor allem die ersten Stunden nach Symptombeginn besonders kritisch für das Auftreten eines Blutungswachstums sind und somit auch hier der Leitsatz „time is brain“ für eine möglichst effektive Behandlung gilt.¹ Weitere Sekundärschäden durch die Ausschwemmung von Blutabbauprodukten und die Auslösung exzitotoxischer, proapoptotischer und entzündlicher Schädigungskaskaden im umgebenden Hirngewebe, die sich zum Teil in der Entwicklung eines perifokalen Ödems widerspiegeln, sind auch potenzielle Ansatzpunkte für therapeutische Strategien.

Nach diesen Überlegungen ist im Akutstadium der ICB unmittelbar bei der Aufnahme eines Patienten und in den folgenden ersten Stunden und Tagen der Behandlung die Stabilisierung der Blutung am wichtigsten. Mögliche Therapiestrategien hierfür sind z.B. die Optimierung der Gerinnung, insbesondere bei bestehender Antikoagulation, oder das strikte Blutdruckmanagement. Unmittelbar nach dieser Phase der Behandlung steht eine potenzielle Evakuation des Hämatoms im Raum, um weitere Sekundärschäden zu minimieren. Bei Ventrikelblutung bzw. akutem Hydrozephalus ist unter Umständen individuell an eine Liquorableitung zu denken.²

Gerinnungsmanagement bei intrazerebralen Blutungen

ICB unter Antikoagulation haben in der Regel größere Initialvolumina, wachsen stärker als Spontanblutungen und sind mit einer höheren Mortalität und einer schlechteren Prognose assoziiert. Die Evidenz für die Antagonisierung einer OAK mit Vitamin-K-Antagonisten entstammt meist größeren Fallserien und Registerstudien, aus denen allerdings klar hervorgeht, dass eine schnelle, effektive Wiederherstellung der Gerinnung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten (PPSB, Beriplex etc.) sinnvoll ist, um das Blutungswachstum zu begrenzen und die Prognose dieser Patienten zu verbessern.^3,4

Neue/direkte orale Antikoagulanzien

Die neueren Präparate, die sogenannten neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), verdrängen immer mehr die Vitamin-K-Antagonisten (VKA), vor allem für die häufigste Indikation Vorhofflimmern, und sind somit immer relevanter im Kontext der OAK-assoziierten ICB, auch wenn sie im Vergleich mit VKA weniger Blutungskomplikationen verursachen.

Für den Thrombinantagonisten Dabigatran existiert mit Idarucizumab ein hocheffektives Antidot, welches spezifisch und hochaffin daran bindet und das Medikament in kürzester Zeit komplett aus der Blutbahn entfernt, ohne andere Teile der Gerinnungskaskade zu beeinflussen.⁵

Für die restlichen drei NOAK-Präparate (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban), die zur Gruppe der FXa-Antagonisten gehören, wurde das Antidot Andexanet Alfa entwickelt und 2018 in den USA bzw. 2019 in der EU auf Basis einer Studie ohne rein klinischen Endpunkt⁶ mangels eines anderen spezifischen Antidots (vorläufig) zugelassen. Die mit der Zulassung verknüpfte Auflage der Behörden sah die Durchführung einer kontrollierten Studie vor. Die randomisiert-kontrollierte ANNEXA I⁷ wurde 2024 veröffentlicht. In dieser Studie wurden hauptsächlich Patienten mit NOAK-assoziierter ICB eingeschlossen und entweder mit Andexanet Alfa oder mit der gängigen Standardtherapie (in über 80% der Fälle bestehend aus Gerinnungsfaktorkonzentraten, wobei hierzu die Evidenz fehlt) behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie, der als „hämostatische Effektivität“ bezeichnet wurde, bestand aus folgenden drei Komponenten: Blutungswachstum <35% des Ausgangsvolumens, Zunahme im NIHSS <7 Punkte, keine Inanspruchnahme einer Rescue-Therapie 3–12h nach Aufnahme. Hier war Andexanet Alfa signifikant besser im Vergleich mit der Kontrolle (67% vs. 53%), wobei dieser Unterschied hauptsächlich durch das geringere Blutungswachstum im Andexanet-Alfa-Arm getrieben war. Das klinische Outcome und die Mortalität waren nicht signifikant unterschiedlich. Ein Sicherheitsaspekt fiel zu Ungunsten des Präparats aus – nämlich die unter Andexanet Alfa signifikant häufigeren thrombotischen Ereignisse (10,3% vs. 5,6% im Kontrollarm), – zudem waren das v.a. ischämische Schlaganfälle. Außer der ANNEXA-I-Studie existieren inzwischen mehrere Studien aus Registerdaten, z.T. verglichen mit historischen Kohorten und z.T. Metaanalysen dieser Daten, aus denen hervorgeht, dass Andexanet Alfa in Zusammenschau aller Aspekte möglicherweise einen Vorteil gegenüber PPSB hat.⁸ Das Präparat ist allerdings hochpreisig und nicht überall verfügbar. Zudem wurde es in den USA wegen fehlender Einigung zwischen der Zulassungsbehörde und dem Hersteller bezüglich geforderter weiterer Studien Ende 2025 vom Hersteller vom US-Markt genommen.

Tranexamsäure

Der Ansatz der Gerinnungsoptimierung, um das Blutungswachstum zu begrenzen, ist in den letzten Jahren nicht nur bei OAK-assoziierten, sondern auch bei spontanen ICB getestet worden. Tranexamsäure (TXA) ist ein in der Traumatologie und Geburtshilfe seit Längerem etabliertes Antifibrinolytikum, welches in mehreren Akutstudien bei Patienten mit ICB untersucht wurde. Die größte dieser Studien, „Tranexamic Acid in Intracerebral Hemorrhage-2“, TICH-2, die den Effekt von TXA innerhalb von 8h nach Symptombeginn bei Patienten mit spontaner ICB auf das klinische Outcome untersuchte, schloss 2325 Patienten ein.⁹ Obwohl TXA zu einem signifikant geringeren ICB-Wachstum um etwas mehr als 1ml in der Therapiegruppe führte, zeigte TICH-2 keinen signifikanten Unterschied im primären Endpunkt, dem klinischen Outcome nach 90 Tagen. Ein Vorteil hinsichtlich der frühen Mortalität nach 7 Tagen (9% TXA versus 11% Kontrolle, p=0,04) relativierte sich im weiteren Follow-up nach 3 Monaten (22% TXA versus 21% Kontrolle, p=0,37).

Eine rezente Metaanalyse kommt zu einem ähnlichen Ergebnis, mit dem Unterschied, dass der Einschluss anderer Studien zum Verlust der Signifikanz in Bezug auf das Blutungswachstum führte.¹⁰ Die Sicherheit des Präparats wird in allen Studien gut belegt (kein Unterschied hinsichtlich thromboembolischer Ereignisse).

In der Subgruppenanalyse von besonders früh nach Symptombeginn behandelten Patienten ist allerdings ein Signal zugunsten der TXA zu erkennen.¹¹ Deswegen wird die Gabe von TXA in der neuen Leitlinie der ESO als zu erwägende Therapieoption angeführt (basierend auf einem Expertenkonsensus).¹²

Rekombinanter Faktor VIIa

Vor bereits mehr als 15 Jahren wurde in einem großen Studienprogramm („Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke“, FAST) die Gabe von rekombinantem Faktor VIIa zur Gerinnungsoptimierung bei spontanen ICB untersucht. Nachdem eine Phase-II-Studie erste positive Ergebnisse sowohl hinsichtlich Blutungswachstum als auch in Bezug auf Outcome-Trends ergeben hatte, kam es in der größer angelegten Phase-III-Studie zu vermehrten schwerwiegenden Thromboembolieereignissen im Verum-Arm (ca. 5%) und es konnte kein Unterschied im klinischen Outcome gezeigt werden.¹³

Die Post-hoc-Analysen aus diesen Studien zeigten ein therapeutisches Potenzial im sehr frühen Zeitfenster (<2h nach Symptombeginn). Auf Basis dieser Daten wurde die FASTEST-Studie geplant, die Anfang 2026 veröffentlicht wurde.¹⁴ Nach Einschluss von insgesamt 626 (von geplanten 860) Patienten mit ICB <60ml innerhalb von 2 Stunden nach Symptombeginn und 1:1-Randomisierung zu Placebo vs. 80µg/kgKG rFVIIa wurde die Studie nach der zweiten vorgeplanten Interimsanalyse aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen. In der rFVIIa-Gruppe zeigte sich ein signifikant reduziertes Blutungswachstum nach 24h (–3,7ml, sogar –5,2ml für ICB + Ventrikelblutung), jedoch kein Unterschied im klinischen Outcome (mRS nach 180 Tagen) sowie ein signifikanter Trend zu häufigeren lebensbedrohlichen thromboembolischen Ereignissen (<5%).

Blutdruckmanagement

Als breit verfügbare und einfache, jedoch wirksame Maßnahme zur Akutbehandlung der ICB stellt das intensive Blutdruckmanagement eine etablierte Therapieoption dar, die bereits vor über einem Jahrzehnt – nach Veröffentlichung der Studien INTERACT 2 (2013) und ATACH II (2016) – weltweit Eingang in die Leitlinien gefunden hat. Die bis dahin gültige Empfehlung einer Blutdrucksenkung bei einem systolischen Druck >180mmHg wurde revidiert und stattdessen eine Blutdrucksenkung mit einem systolischen Ziel von 140mmHg ausgesprochen.

Nicht nur die damals veröffentlichten Hauptstudien, sondern auch zahlreiche spätere Post-hoc-Analysen, gepoolte Auswertungen aus beiden Studienkollektiven und Zusatzstudien bzw. Metaanalysen haben inzwischen zu zahlreichen zusätzlichen Erkenntnissen und einer Präzisierung der Empfehlungen für die klinische Praxis beigetragen. Eine solche Erkenntnis ist z.B., dass von Anfang an eine stabile Blutdruckeinstellung angestrebt werden sollte und dass Blutdruckschwankungen mit einem schlechten klinischen Outcome assoziiert sind.^15,16

Immer mehr Studien bestätigen auch, dass die ersten Stunden nach Symptombeginn besonders wichtig für das Blutdruckmanagement sind, um eine effektive Verhinderung des Blutungswachstums und ein besseres Outcome zu erreichen, d.h., dass der Leitsatz „time is brain“ auch für die ICB vollumfänglich gilt.^16,17 Dies wurde auch in der kürzlich erschienenen Studie INTERACT 4 bestätigt, bei der Patienten mit akutem Schlaganfallsyndrom bereits prähospital im Rettungswagen behandelt wurden – hierbei profitierten ICB-Patienten von der Behandlung. Im Gegensatz dazu hatte allerdings das intensive Blutdruckregime mit Ziel 130–140mmHg systolisch einen negativen Effekt bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall.¹⁸

Operative Behandlung

Nach jahrzehntelangen ergebnislosen Bemühungen, operative Verfahren für die Hämatomevakuation bei Patienten mit ICB zu untersuchen, und zahlreichen negativen bzw. neutralen Studien wurde im Jahr 2024 die erste positive randomisiert-kontrollierte Studie zu diesem Thema veröffentlicht.¹⁹ Die ENRICH-Studie („Very early minimally invasive removal of ICH“) schloss 300 Patienten mit spontaner, nicht OAK-assoziierter ICB von 30–60ml innerhalb von 24h nach Symptombeginn ein und randomisierte sie 1:1 zu einer minimalinvasiven Hämatomevakuation oder zu konservativem Management. Die Hämatomevakuation wurde mit einem speziellen Device, dem Nico Brain Path, durchgeführt. Der primäre Endpunkt der Studie zeigte einen signifikanten Vorteil für die Operation, wobei für die Analyse eine eigens entwickelte „utility-weighted modified Rankin scale“ verwendet wurde und das positive Ergebnis ausschließlich von den eingeschlossenen lobären Blutungen getrieben war. Somit wird der schon im STICH-Studienprogramm festgestellte Trend bestätigt, der bereits mit einer geringeren Empfehlungsstärke für die Erwägung einer Operation bei solchen Patienten Eingang in die Leitlinien gefunden hat.

Strukturierte Behandlungsalgorithmen („care bundles“)

Bei der Anwendung aller geschilderten, inzwischen gut evidenzbasierten Therapieoptionen für die ICB ist es besonders wichtig, abermals zu betonen, dass so wie beim ischämischen Schlaganfall (AIS) auch hier gilt: „Zeit ist Hirn – time is brain.“ Leider sind zeitlich optimierte strukturierte Therapiealgorithmen bei der ICB noch nicht so gut etabliert wie beim AIS – dies wurde in einer neulich veröffentlichten Analyse aus der US-amerikanischen „Get with the Guidelines Registry“ eindrucksvoll demonstriert – hierbei waren die Zeiten bis zur Antagonisierung einer OAK bzw. bis zur ersten Antihypertensivagabe verglichen mit der „door-to-needle“- bzw. „door-to-groin time“ beim AIS deutlich länger.²⁰

Der positive Effekt eines strikten Zeitmanagements bei der ICB wurde bereits in einer älteren Studie im Vereinigten Königreich demonstriert.²¹ Hier wurde das ABC-Bündel (Abb.1) angewendet, bestehend aus „A“ für Antikoagulation, „B“ für Blutdruck und „C“ für Chirurgie und damit verbundenen Maßnahmen, mit dem Ziel, gewisse Behandlungen und Zielgrößen innerhalb definierter enger Zeiträume zu erreichen. Nach Einführung des Algorithmus wurde im Vergleich mit der Zeit davor eine deutliche Reduktion der Mortalität innerhalb von 30 Tagen nach dem Ereignis beobachtet.

Inzwischen wurde auch die groß angelegte INTERACT-3-Studie veröffentlicht, die die Effektivität eines kombinierten Maßnahmenbündels aus Blutdruckmanagement, Temperaturmanagement, Blutzuckermanagement und Gerinnungsoptimierung bei OAK demonstrierte.²²

Literatur: