Rationale infektiologische Diagnostik bei neurologischen (Intensiv-)Patienten

Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) stellen eine neurologische Notfallsituation dar, die durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet ist. Angesichts der prognostischen Relevanz eines frühen Therapiebeginns ist ein rationales, zeitkritisches diagnostisches Vorgehen unerlässlich. Im Folgenden werden die diagnostischen Prinzipien bei bakterieller Meningitis und viraler Meningoenzephalitis dargestellt.

Bakterielle Meningoenzephalitis

Klinische Präsentation und Anamnese

Die klassische Trias aus Fieber, Nackensteifigkeit und Bewusstseinsstörung ist nur bei etwa 44% der Patient:innen vollständig vorhanden. Verlässlicher ist das Vorliegen von mindestens zwei der vier Leitsymptome (Kopfschmerz, Fieber, Meningismus, Bewusstseinsstörung), was bei etwa 95% der Betroffenen zutrifft. Der Verlauf ist meist subakut mit einer Prodromalphase von 1–2 Tagen, jedoch zeigen etwa 10% einen fulminanten Beginn innerhalb weniger Stunden. Diese Fälle gehen oft mit Zeichen einer systemischen Sepsis einher. Hautveränderungen wie Petechien (ca. 26%) sind typisch für Meningokokkeninfektionen, treten aber nicht nur bei N. meningitidis auf. Selten kann es im Rahmen einer schweren Sepsis zu einer disseminierten intravasalen Gerinnung (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom) kommen.

Epileptische Anfälle treten bei 28% der Patient:innen auf, häufiger bei Infektionen mit S. pneumoniae, H. influenzae sowie bei Kindern und Älteren. Fokal-neurologische Defizite sind am Erkrankungsbeginn eher untypisch. Wichtige Risikofaktoren sind Alter (<5 oder >60 Jahre), Immunsuppression sowie bestimmte Expositionssituationen (z.B. Gemeinschaftseinrichtungen). Die häufigsten Erreger sind S. pneumoniae gefolgt von N. meningitidis (Tab. 1).

Akutdiagnostik

Bei klinischem Verdacht müssen unverzüglich 2–4 Blutkultur-Sets vor Beginn der Antibiotikatherapie abgenommen werden. Entzündungsparameter im Blut (Leukozytose, CRP, Procalcitonin) sind deutlich erhöht, jedoch unspezifisch.

Die Liquorgewinnung und -untersuchung ist die zentrale diagnostische Maßnahme. Bei Hinweisen auf erhöhten intrakraniellen Druck oder raumfordernde Prozesse (Bewusstseinsstörung, fokale Defizite, epileptische Anfälle, Immunsuppression) ist vor der Lumbalpunktion (LP) ein kraniales CT erforderlich. Um den Therapiebeginn nicht zu verzögern, muss in diesen Fällen die Therapie (Antibiotika + Dexamethason) vor dem CT eingeleitet werden.

Liquoranalyse

Der typische „bakterielle Liquor“ ist optisch eitrig, trüb und zeigt

• eine massive Pleozytose (>1000 Zellen/µl, granulozytär),

• einen stark erniedrigten Liquor/Serum-Glukose-Quotienten (<0,4),

• eine Lactaterhöhung (>3,5mmol/l),

• ein Gesamteiweiß >100mg/dl (Norm <60mg/dl).

Niedrigere Liquorzellzahlen können in frühen Krankheitsstadien, bei mit Antibiotika anbehandelten Patient:innen, bei fulminanten Krankheitsverläufen und bei abwehrgeschwächten (z.B. leukopenischen) Patient:innen beobachtet werden.

Die Gramfärbung ist ein wichtiges Schnellverfahren mit hoher Spezifität, jedoch variabler Sensitivität je nach Erreger: S. pneumoniae (90%; grampositive Kokken), N. meningitidis (70–90%, gramnegative Diplokokken), H. influenzae (50%, gramnegative Stäbchen) und L. monocytogenes (25–35%, grampositive Stäbchen).

Der kulturelle Erregernachweis aus Liquor und Blutkultur ist der Goldstandard und erlaubt als einzige Untersuchungsmethode die Empfindlichkeitsprüfung des Erregers, benötigt jedoch 24–48 Stunden. Langsam wachsende Erreger (z.B. Mykobakterien) benötigen Wochen.

Eine PCR-basierte molekulare Diagnostik sollte immer ergänzend eingesetzt werden. Sie ist schneller und sensitiver bei vorheriger Antibiotikaverwendung im Vergleich zur Kultur.

Neben der Single-Plex-PCR (Standardmethode) stehen neuere molekulare Diagnostiken zur Verfügung:

• Multiplex-PCR: ermöglicht den simultanen Nachweis von mehreren Pathogenen (Bakterien, Viren und Pilze) innerhalb einer Stunde. Die Interpretation ist jedoch abhängig vom Erreger (unterschiedliche Sensitivitäten) und es besteht das Risiko falsch positiver Ergebnisse (v.a. bei S. pneumoniae)

• Panbakterielle 16S-rRNA-PCR: identifiziert nahezu alle Bakterienarten über hochkonservierte Regionen (16S-rRNA-Gen). Sie ist wertvoll bei kulturnegativer Meningitis, erfordert aber eine nachgeschaltete Sequenzierung.

• „Metagenomic next-generation sequencing“ & Nanopore: Diese „unbiased“ Methoden detektieren potenziell jedes Pathogen im Liquor. Die Nanopore-Sequenzierung bietet Echtzeit-Daten in unter 6 Stunden. Aktuell stehen dem Routineeinsatz hohe Kosten, die Komplexität der bioinformatischen Analyse und die schwierige Abgrenzung von Kontaminationen (Hintergrund-DNA) entgegen.

Virale Meningoenzephalitis

Klinische Präsentation und Anamnese

Im Vordergrund stehen neben Fieber und Kopfschmerzen häufig quantitative Bewusstseinsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten, Verwirrtheit, fokal-neurologische Defizite (z.B. Paresen, Aphasie) und epileptische Anfälle. Ein Meningismus ist meist weniger ausgeprägt (Tab.1). Die Anamnese ist entscheidend für die ätiologische Eingrenzung:

• Auslandsaufenthalte. Weltweit verbreitet: Rabies-, Denguevirus, Zikavirus; Italien: Toskanavirus; Mittelmeerbereich: West-Nil-Virus; Südostasien: Japanische Enzephalitis; Nord- und Mittelamerika: West-Nil-Virus, verschiedene Alphavirus-Enzephalitiden; Zentral- und Westafrika: Lassavirus

• Exposition: Zeckenstiche (FSME), Insektenbisse (andere Arbovirus-Erkrankungen), Tierbisse (Tollwut)

• Immunsuppression: CMV, JCV, VZV, HHV-6, EBV, HSV-1 u. -2; EV-71 unter Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern

• Umgebungsfälle: Mumps, Varizellen, Polio

Diagnostik: PCR vs. Serologie

Der Liquor zeigt bei viralen Infekten meist eine moderate lymphozytäre Pleozytose (25 bis zu 1000 Zellen/μl) bei normaler Glukoseratio. In den ersten 4–48 Stunden liegt oft eine Mischpleozytose vor.

Der direkte Nachweis viraler DNA bzw. RNA mittels PCR aus dem Liquor ist der Goldstandard für die meisten ZNS-Infektionen (HSV-1/-2, VZV, HHV-6/-7, CMV, EBV, JCV, Dengue, Enteroviren, HIV etc). Die höchste Nachweisrate besteht in der ersten Woche nach Symptombeginn.

Die Virusserologie mit Antikörperbestimmung sollte stets parallel in Liquor und Serum erfolgen, um eine intrathekale Synthese erregerspezifischer Antikörper mittels Antikörperspezifitätsindex (ASI) nachzuweisen. Ein ASI >1,5 spricht für eine intrathekale Antikörperproduktion. Die Serologie ist bei Flaviviren (IgM diagnostisch), Adenoviren, Influenzaviren, Masernvirus und Rubellavirus (ASI) die Diagnostik der Wahl.

Bildgebung und Zusatzuntersuchungen

Ein MRT sollte innerhalb von 24 bis 48 Stunden angefertigt werden. Zum einen kann das Ausmaß des entzündlichen Prozesses festgestellt werden, zum anderen können typische Verteilungsmuster Hinweise auf die Ätiologie geben:

• HSV-1: Temporallappenbeteiligung, oft asymmetrisch

• Flaviviren (FSME/West-Nil): Beteiligung der Basalganglien und des Thalamus

Das EEG dient primär dem Nachweis einer enzephalitischen Mitbeteiligung und kann typische Muster zeigen (z.B. LPDs bei HSV-1), ist aber nicht spezifisch.

Die Herausforderung der „negativen Diagnostik“

Bei 20–70% der Enzephalitiden bleibt der Erregernachweis aus. In diesen Fällen sollte an Folgendes gedacht werden:

1. Ausschluss von Differenzialdiagnosen: Hierzu zählen die immer häufiger diagnostizierten Autoimmunenzephalitiden (Autoantikörper gegen neuronale Oberflächenantigene oder intrazelluläre Antigene), systemische Erkrankungen (septische Enzephalopathie, Vaskulitis, SLE, Neurosarkoidose, Behçet-Erkrankung, IgG-4-assoziierte Erkrankungen), metabolisch toxische Ursachen (septische Enzephalopathie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, hepatische/renale Enzephalopathie, Medikamente)

2. Zweite Lumbalpunktion: Wenn die initiale LP innerhalb von 3 Tagen nach Symptom-Onset durchgeführt wurde, sollte man eine 2. LP 2–3 Tage später durchführen, wenn die Verdachtsdiagnose weiterhin besteht. Bei V.a. HSV-1 darf die Aciclovir-Therapie bis dahin nicht unterbrochen werden.

3. Hirnbiopsie: Diese ist nie Erstdiagnostik und muss in einer Nutzen-Risiko-Evaluierung entschieden werden. Bei einer fokalen Läsion in der Bildgebung sollte eine gezielte stereotaktische Biopsie erfolgen.

Literatur: