Die Parkinsonerkrankung – Highlights vom AD/PD 2026

Durch den frühen Nachweis von α-Synuklein und eine entsprechende biologische Definition der Parkinsonerkrankung (PD) wird ein neuer Weg für krankheitsmodifizierende Behandlungen geebnet. Auf der International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (AD/PD) 2026 zeigten führende Expert:innen jüngste Fortschritte für die Prävention, Früherkennung und Behandlung dieser Erkrankung.

Prävention von Parkinson

Die PD ist einem dramatischen Wachstum unterworfen, eröffnete Prof. Dr. Fabrizio Stocchi, University San Raffaele, Rom, seinen Vortrag. Während die PD 2015 6,3 Millionen Menschen betraf, sind es im Jahr 2040 Schätzungen zufolge 17,5 Millionen Menschen (Abb. 1).¹ Um die Ätiologie der Erkrankung zu ergründen, müssen die relativen Beiträge von Genetik, Epigenetik und Umwelt in Betracht gezogen werden. Große Studien mit fast 13000 Betroffenen zeigten, dass Varianten wie GBA1 und LRRK2 mit 10,4 und 3,0% die häufigsten genetischen Ursachen der PD ausmachen.² Wichtig ist, so Stocchi, dass in nur 15% der PD-Fälle eine genetische Ursache vorliegt. Unter den vermeidbaren Risikofaktoren ist vor allem der Kontakt mit hochgiftigen Herbiziden zu nennen. Tatsächlich könnte eine umfassende Expositionsprophylaxe 46 von 100 PD-Fällen verhindern (95% CI: 21–77).³ Weitere Risikofaktoren umfassen organische Lösungsmittel, Mikroplastik, hochverarbeitete Lebensmittel und Typ-2-Diabetes.^4–7

Stocchi erläuterte, dass körperliche Aktivität eine der wichtigsten Maßnahmen darstellt, um das Risiko für PD zu verringern. Metaanalysen mit fast 550000 Menschen belegten eine signifikante relative Risikoreduktion von 29% (RR: 0,71; 95% CI: 0,58–0,87) durch moderate bis starke körperliche Betätigung.⁸ Überraschenderweise tragen auch Nikotin- und Koffeinkonsum zu signifikant geringeren PD-Risiken von 0,39 (95% CI: 0,32–0,47) beziehungsweise 0,69 (95% CI: 0,59–0,80) bei.^9,10 Die protektiven Effekte des Tabakkonsums sind jedoch nicht auf Nikotin, sondern höchstwahrscheinlich auf die Inhibition der Monoaminoxidase B (MAO B), die Hochregulierung von Cytochrom P450 oder mikrobiotische Veränderungen zurückzuführen.¹¹

Stocchi schloss, dass die Prophylaxe der PD einen kombinierten Ansatz aus einer Reduktion der Umweltexposition, erhöhter körperlicher Aktivität, angepasster Ernährung, einer Darmsanierung und einen gezielten Eingriff in molekulare Signalwege, wie jene des „Leucine-rich repeat kinase 2“-Gens (LRRK2), erfordert.¹²

Früherkennung bei hypnosmischen Patient:innen

Heute ist die Aggregation fehlgefalteter α-Synuklein-Proteine als zentraler Mechanismus für die Entstehung der PD und der Demenz mit Lewy-Körperchen anerkannt, so Kenneth Marek, Yale University, USA.¹³ Federführend für die neue Definition dieser Krankheitsbilder unter dem Begriff der neuronalen Synukleinerkrankung („neuronal synuclein disease“, NSD) ist die Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI).¹⁴

Durch den Einsatz sogenannter Seed Amplification Assays (SAA) ist ein Nachweis der NSD-Pathologie bereits in einem präsymptomatischen Zeitfenster möglich, betonte der Vortragende. So konnten SAA im Rahmen eines groß angelegten PD-Screenings bei mehr als 100000 Menschen mit Hyposmie im Alter von 50 bis 59 Jahren, 60 bis 69 Jahren und 70 bis 79 Jahren einen positiven α-Synuklein-Nachweis bei 47, 60 beziehungsweise 72% der Getesteten erbringen und so eine hohe Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer symptomatischen PD belegen (Abb. 2).

Marek gab jedoch zu bedenken, dass SAA gegenwärtig nur binäre Ergebnisse zulassen. Die Entwicklung quantitativer Biomarker-Tests stelle eine wesentliche Voraussetzung für die Stadieneinteilung der Erkrankung und den Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien dar.

Quantifizierung von pathologischem α-Synuklein

Durch den Einsatz einer Immun-Infrarot-Sensortechnologie könnte eine solche Quantifizierung realisiert werden, so Prof. Klaus Gerwert, Deutschland. Die Grundlage des Konzepts liegt in der Absorption von infrarotem Licht (IR) bei bestimmten Wellenlängen durch Streckungen und Schwingungen kovalenter Bindungen in der Aminosäurestruktur.

Die zunehmende Fehlfaltung von α-Synuklein im Verlauf der PD und der damit assoziierte Übergang der α-Helix- in die β-Faltblatt-Struktur verschiebt die Amplitude der IR-Absorption von 1652cm^-1 bei Gesunden in Richtung 1627cm^-1 bei Menschen mit PD. In einer Validationskohorte mit 72 gesunden Personen und 62 Patient:innen mit PD erreichte der Test, so der Vortragende, bereits eine Spezifität von 97% und eine Sensitivität von 92% für die Unterscheidung dieser Populationen.¹⁵

α-Synuklein und LRRK2 als mögliche Behandlungsziele

Basierend auf dem Pathomechanismus der PD haben monoklonale Antikörper, die gegen aggregierte Formen des α-Synukleins gerichtet sind, das Potenzial, neuronale Toxizität zu reduzieren, den Transfer pathogener Aggregate zu verhindern und den Progress der Erkrankung zu verlangsamen, erörterte Dr. Tania Nikolcheva, Schweiz.^16,17

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit dieser Arzneimittel wurden unter anderem bei Menschen mit PD im Frühstadium als Add-on-Therapie zu L-Dopa oder MAO-B-Hemmern ausgewertet. Die Teilnehmer:innen wurden in einem 1:1-Verhältnis randomisiert, um den Antikörper (n=293) oder Placebo (n=293) alle vier Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens 76 Wochen hinweg zu erhalten. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum bestätigten Progress motorischer Symptome anhand des Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Teil III (MDS-UPDRS Teil III OFF). Das Arzneimittel war mit einer numerisch längeren medianen Zeit bis zur Krankheitsprogression gegenüber Placebo assoziiert (61,1 vs. 49,7 Wochen). Das Ergebnis fiel mit einer Hazard-Ratio von 0,84 (95% CI: 0,69–1,01; p=0,066) allerdings nicht signifikant aus.¹⁸

Neben der Fehlfaltung von α-Synuklein werden auch lysosomale Dysfunktionen als zentrale Mechanismen für die Pathogenese der PD angesehen.^19,20 Während die Erkrankung mit einer erhöhten LRRK2-Aktivität einhergeht, führt dessen Hemmung zu einer Normalisierung der lysosomalen Funktionen.²¹ Zudem deuten natürlich vorkommende „Loss-of-Function“-Varianten der Kinase darauf hin, dass dessen Hemmung keinen Einfluss auf die Mortalität hat.²² LRRK2 ist somit, laut Dr. Tien Dam, USA, ein attraktives Target für krankheitsmodifizierende Behandlungen. Gegenwärtig werden orale LRRK2-Inhibitoren im Rahmen von Phase-I-Studien evaluiert und zeigen erste positive Sicherheitssignale.

Quelle:

Literatur: