Neuropathische Schmerzen: ein Fallbericht über den Umgang mit Generika

Jatros

Autor:

Prof. Dr. Stefan Quasthoff

Klinische Abteilung für Allgemeine Neurologie Medizinische Universität Graz E-Mail: stefan.quasthoff@medunigraz.at

07.09.2017

Eine 59-jährige Patientin, die seit zehn Jahren an Diabetes mellitus Typ 2 leidet, klagt über unerträgliche Schmerzen in den Beinen bei bekanntem depressivem Zustandsbild. Es wird ein neuropathisches Schmerzsyndrom im Rahmen der diabetischen Neuropathie (DPNP) diagnostiziert. <div id="s31KP.html" xml:lang="de-DE"> <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Für die Aufarbeitung des Falls neuropathische Schmerzen und Medikamenteneinstellung sollten mindestens 30 Minuten Untersuchungszeit eingeplant werden.</li> <li>Es sollten Fragebögen, Untersuchungsbögen und Untersuchungswerkzeuge eingesetzt werden, die für neuropathischen Schmerz spezifisch sind.</li> <li>Der Patient sollte akzeptieren, dass Behandlung und Linderung, nicht Heilung das Therapieziel ist.</li> <li>Es werden entsprechende Richtlinien zur Behandlung neuropathischer Schmerzen bei DPNP eingesetzt.</li> <li>Die Umstellung von Originalpräparat auf Generikum wird erklärt (gleicher Wirkstoff bei gleicher Dosierung und Wirkung) und erfolgt komplikationslos.</li> <li>Die Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin erfolgt entsprechend dem Umstellungsschema innerhalb von 2 Tagen.</li> <li>Der Patient ist mit- und eigenverantwortlich und soll zu &bdquo;self-empowerment“ animiert werden.</li> <li>Ganzheitlicher multiprofessioneller Ansatz im Rahmen des biopsychosozialen Modells.</li> <li>Fixe Wiedervorstellungstermine beim Hausarzt und ggf. auch in der Schmerzambulanz.</li> </ul> </div> </div> <h2>Der Fall</h2> Die Patientin Maria M. ist 59 Jahre alt, verheiratet und leidet seit zehn Jahren an Diabetes mellitus Typ 2 und seit 20 Jahren an einem gut eingestellten Hypertonus. Frau M. ist krankhaft übergewichtig (BMI 41), da sie sich wenig bewegt und größte Schwierigkeiten hat, Gewicht zu verlieren. Eine Kniegelenkarthrose bds. sowie bds. Fußödeme sind bekannt. Gelegentlich nimmt sie wegen Knie- und Fußschmerzen Paracetamol und relativ regelmäßig Diclofenac ein. Derzeitige Beschwerden sind Schmerzen in beiden Füßen, eine Gangstörung und eine subdepressive Stimmungslage. Frau M. kann sich kaum noch motivieren, aufzustehen und ihre tägliche Hausarbeit zu verrichten, und wird immer mehr von der Hilfe anderer abhängig. Es gibt ein pflegebedürftiges Familienmitglied, das von der Patientin mitbetreut werden muss. <h2>Erstvorstellung</h2> Frau M. klagt über sehr starke Schmerzen in den Beinen. Auf der visuellen Analogskala (VAS) wird ein Schmerzwert von 7 angegeben. Es folgt eine gezielte neurologische Untersuchung, die Folgendes ergibt: einen unauffälligen Hirnnervenstatus, allseits ausgefallene Reflexe, keine pathologischen Reflexe, keine motorischen Ausfälle (wobei die Fußmuskeln atroph erscheinen), eine distal symmetrische Sensibilitätsstörung, die bis zu den Knien reicht – aber keine Blasen- und Mastdarmstörung –, sowie einen sehr unsicheren Gang. Es wird eine Reihe von Blutuntersuchungen durchgeführt (Entzündungszeichen, Blutbild, Differenzialblutbild, HbA1c, Elektrolyte etc.), die als einzige pathologische Werte einen HbA1c-Wert von 8,9 und eine beginnende Niereninsuffizienz ergeben. Da es außer der Sensibilitätsstörung der Füße keine neurologischen Ausfälle gibt, wird auf eine Bildgebung (CT oder MRT der LWS) verzichtet. Mit der Verdachtsdiagnose eines neuropathischen Schmerzsyndroms bei diabetischer Neuropathie (DPNP) wird die Patientin mit folgendem Therapieschema entlassen: Gabapentin 300mg dreimal täglich. Nach zwei Wochen wird die Patientin von ihrem Hausarzt an die neurologische Schmerzambulanz überwiesen, da für ihn die heftigen Schmerzen der Patientin nicht alleine durch eine diabetische Neuropathie erklärbar sind und die Therapie nicht greift. <h2>Neurologische Schmerzambulanz</h2> Die neurologische Schmerzambulanz erhebt nochmals eine genaue Anamnese und Schmerzanamnese anhand des zweiseitigen Schmerzfragebogens der Dolor-Schmerzanamnese1 und geht auch gezielt auf die psychischen Probleme von Frau M. mithilfe von Depressionsfragebögen ein.2 Da ein neuropathischer Schmerz im Rahmen der diabetischen Neuropathie vermutet wird, wird der DN4-Fragebogen3 zur Beurteilung neuropathischer Schmerzen eingesetzt, der die Verdachtsdiagnose sichern soll. Alternativ könnten auch folgende Fragebögen eingesetzt werden: Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Scale (LANSS), PainDetect und Neuropathic Pain Scale (NPS). Dabei ist es wichtig, dem Patienten mit einfachen Worten die Mechanismen und Ursachen neuropathischer Schmerzen zu erklären, die zu Taubheitsgefühl und Schmerzen, gleichzeitig im selben Gebiet (Füße und Beine), führen können. Typisch für die diabetische Polyneuropathie ist, dass die Füße trocken und warm sind. Fuß- und Nagelpilzbefall, vereinzelt Hornhautrhagaden bis hin zu neurogenen Ulcera, verminderte Wahrnehmung auf Berührung (Wattestäbchen-Test) und auf Nadelstiche (Neurotips®)sowie symmetrische sockenförmige Taubheit beider Füße (&bdquo;bamstiges“ Gefühl) werden gefunden. Die Untersuchung und die Fragebögen ergeben bei der Patientin M. einen hohen Depressionsscore; der DN4-Fragebogen spricht mit sieben positiven Antworten von zehn eindeutig für ein neuropathisches Schmerzsyndrom. Die Laboruntersuchungen werden noch mit einer Borrelienserologie und einer quantitativen Immunglobulinbestimmung ergänzt, fallen jedoch negativ aus. Eine PAVK im Rahmen des Diabetes mellitus wird weiterführend abgeklärt, erbringt jedoch keinen pathologischen Befund. <h2>Weiteres Vorgehen und Therapieplan</h2> Es wird mit der Patientin ein realistisches Therapieziel besprochen: Das Taubheitsgefühl (Bamstigkeit) der Zehen und Füße kann kaum beeinflusst werden, Schmerzen, Missempfindungen und der unsichere Gang hingegen sehr wohl. Entsprechend gültigen nationalen und internationalen Guidelines4–8 zur Behandlung neuropathischer Schmerzen bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie (Tab. 1) wird ein Therapieversuch mit Duloxetin 30mg am Morgen in Kombination mit den schon initial empfohlenen 300mg Gabapentin dreimal täglich begonnen. Frau M. wird erklärt, dass es sich um einen Therapieversuch handelt und es ca. 10–14 Tage dauern wird, bis die erwünschte Wirkung (Schmerzlinderung und Dämpfung der Missempfindungen) einsetzen wird. Die Nebenwirkungen (Benommensein, Müdigkeit und Schwindel) können jedoch schon ab dem ersten Tag spürbar sein. Um die Nebenwirkungen nicht zu verstärken, wird Duloxetin langsam (30mg pro Woche) bis zu einer maximalen Dosis von 90mg erhöht. Die Dosierung von Gabapentin bleibt wie gehabt bei 300mg dreimal täglich. Die Frage von Frau M., warum sie ein Antidepressivum erhalte, wo sie doch nicht depressiv sei, sondern nur Schmerzen habe, wird ihr dahingehend beantwortet, dass neuropathische Schmerzen und Depression die gleiche Sprache mit den gleichen Wörtern (sprich Neurotransmitter) benützen und somit sowohl die Schmerzen als auch eine mögliche depressive Verstimmung erfolgreich behandelt werden können. Hierzu gibt es sehr gute Studienergebnisse und auch positive eigene Erfahrungen bei anderen Patienten mit neuropathischen Schmerzen.2 Zusätzlich erhält Frau M. Vorschläge, wie sie ihre Aktivitäten des täglichen Lebens besser gestalten kann, damit sie wieder eine bessere Lebensqualität hat. Der Zusammenhang zwischen Motivation, Aktivität, Diabetes mellitus, Schmerz und Neuropathie sowie Adipositas wird ihr erklärt. Adressen einer Diabetes- und Fußambulanz werden ihr mitgegeben. Es wird nochmals darauf hingewiesen, dass Schmerzen und Symptome gelindert werden sollen, eine absolute Schmerzfreiheit jedoch nur selten erreicht wird und dass sich das Taubheitsgefühl nicht oder nur wenig ändern wird. Über den Hausarzt werden eine intensive Diabetesschulung und ein Gewichtsreduktionsprogramm eingeleitet. Sowohl der Patientin als auch dem Hausarzt wird empfohlen, wenn möglich ganz auf die Gabe von Diclofenac zu verzichten, da darunter die Nierenfunktion verschlechtert, der Hypertonus verstärkt und das Risiko für gastrointestinale Blutungen und kardiovaskuläre Ereignisse erhöht wird. Alternativ zu Diclofenac und Paracetamol sollte die Patientin, wenn nötig, Novalgin® (Metamizol) 500mg einnehmen und einen Magenschutz bekommen. Frau M. kommt nach 4 Wochen zum Kontrolltermin in die Ambulanz. In der Zwischenzeit war Duloxetin auf 90mg pro Tag erhöht worden, was zu einer Linderung der Positivsymptome und einer Verbesserung der Stimmungslage der Patientin führte, jedoch die Schmerzen nicht in einem für die Patientin ausreichenden Ausmaß reduzierte, sodass ein Therapieversuch mit Gabapentin (von bis dato 3x 300mg auf 3x 900mg entsprechend 1800mg) eingeleitet wird. Da der Erfolg von 3x 900mg Gabapentin nach 6 Wochen nur sehr mäßig war, wird Frau M. gemäß dem unten angeführten Schema auf 150mg Pregabalin zweimal täglich umgestellt. Dies sieht die Patientin sehr positiv, denn nun hat sie nicht mehr dreimal täglich die großen Kapseln einzunehmen, sondern nur noch zweimal täglich eine kleinere Kapsel. Unter der Kombination von Duloxetin 90mg und Pregabalin 2x 150mg sind die neuropathischen Beschwerden gelindert, aber der Schwindel und die Gangunsicherheit unverändert. Das Schlafverhalten hat sich gebessert, aber die Beinödeme haben zugenommen, sodass die Patientin wegen dieser Nebenwirkung die Medikation absetzen will. Durch Gespräche mit ihrem Hausarzt und mit der Schmerzambulanz kann die Patientin vorerst davon abgehalten werden. Die Diabetesschulung führt zu einer Verbesserung des HbA1c-Wertes und zu einer geringen Gewichtsreduktion. Beides wird auch von der Patientin positiv gesehen, aber sie erwartet sich nun auch eine rasche Besserung ihrer durch die DPNP bedingten Beschwerden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Neuro_1704_Weblinks_s31_1.jpg" alt="" width="1419" height="1396" /> <h2>Grundsätzliche Überlegungen zum Fall</h2> Die Diagnose &bdquo;neuropathische Schmerzen“ ist dank Leitlinien und entsprechenden Untersuchungstools gut etabliert. Auch die Therapie stellt meist kein Problem mehr dar, wobei die zu erwartenden Effekte der Therapie nicht überschätzt werden sollten. Negativsymptome können in der Regel nicht behandelt werden. Eine Beeinflussung der Positivsymptome im Rahmen einer Reduktion von 30 bis 40 % wird laut aktuellen Leitlinien schon als Therapieerfolg gewertet. Neu ist, dass nun alle Medikamente zur Therapie des neuropathischen Schmerzes auch als Generika zur Verfügung stehen, was die Verordnung erleichtert und womit diese nicht bestimmten Fachdisziplinen vorbehalten bleibt. So gibt es die Antidepressiva, alte wie neue, sowie Antiepileptika als Generika in der grünen Box. Eine direkte Umstellung von Originalpräparaten auf Generika erfolgt in der Regel problemlos, wobei darauf geachtet werden muss, ob neue Nebenwirkungen oder Veränderungen in der Wirkung auftreten. <h2>Richtige Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin</h2> Es gibt verschiedene Argumente dafür, dass man bei der Therapie neuropathischer Schmerzen Patienten von Gabapentin auf Pregabalin umstellen sollte. In der klinischen Praxis gibt es Unsicherheiten, wie und wann diese Umstellung erfolgen soll, obwohl es – wenn auch wenige – klinische Studien zu diesem Thema gibt.9–13 Eine dieser Kohortenstudien hat den Nutzen einer Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen, verursacht durch periphere Neuropathien, eruiert.9 Die Studie untersuchte Patienten, die von Gabapentin auf Pregabalin umgestellt worden waren, und verglich sie mit den Patienten, die bei der Gabapentin-Therapie geblieben waren. In dieser Untersuchung wurde die Pregabalin-Gruppe zusätzlich unterteilt: in eine Subgruppe mit den Patienten, die auf Gabapentin gut, und eine mit denjenigen, die darauf schlecht angesprochen hatten. Die Gabapentin-Therapie wurde mit der Abendgabe gestoppt und Pregabalin am nächsten Morgen begonnen. Die Dosierungen wurden nach dem folgenden Algorithmus umgestellt: • Gabapentin ≤900mg/Tag → Pregabalin 150mg/Tag • Gabapentin 901–1500mg/Tag → Pregabalin 225mg/Tag • Gabapentin 1501–2100mg/Tag → Pregabalin 300mg/Tag • Gabapentin 2101–2700mg/Tag → Pregabalin 450mg/Tag • Gabapentin >2700mg/Tag → Pregabalin 600mg/Tag (Gabapentin: 3 Gaben über den Tag verteilt; Pregabalin: 2 Gaben, eine morgens, die andere abends) Die rasche Umstellung (innerhalb von zwei Tagen) wurde von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen. Die Autoren fanden heraus, dass diejenigen, die unter Gabapentin gut eingestellt waren, keinen zusätzlichen Nutzen (bis auf die zweimalige Medikamenteneinnahme unter Pregabalin gegenüber einer dreimaligen unter Gabapentin) hatten, aber auch keine Verschlechterung erlitten, als sie auf Pregabalin umgestellt wurden. Patienten, die Pregabalin erhielten, hatten insgesamt eine verbesserte Schmerzkontrolle, verglichen mit den Patienten, die weiterhin unverändert Gabapentin erhielten. Die Umstellung auf Pregabalin führte zu einer verbesserten Schmerzlinderung ohne vermehrte Nebenwirkungen. Besonders signifikant war dies bei Patienten, bei denen zuvor unter Gabapentin signifikante Nebenwirkungen trotz guter Wirkung aufgetreten waren. Bei Patienten, die unter Gabapentin an ausgeprägten Nebenwirkungen (Schwindel, Benommenheit) gelitten hatten, traten auch unter Pregabalin ähnliche Nebenwirkungen auf, jedoch zum größten Teil weniger stark ausgeprägt. Diese Patienten brachen auch unter Pregabalin die Therapie wegen Nebenwirkungen ab, obwohl sie sowohl unter Gabapentin als auch unter Pregabalin eine gute Schmerzlinderung erfahren hatten.9 Eine weitere kleine Studie hat den Grad der Schmerzlinderung unter Gabapentin im Vergleich zu Pregabalin bei Patienten mit postherpetischer Neuralgie verglichen.11 Hier sollte die äquivalente Dosierung der beiden Medikamente näher bestimmt werden. Die Patienten wurden von Gabapentin mit einem Sechstel der Gabapentin-Dosis auf Pregabalin mit unveränderter Dosierungsfrequenz (dreimal täglich) umgestellt. Nach dem Umstellen der Medikamente berichteten die Patienten über ähnliche Schmerzlinderung und Nebenwirkungen, mit Ausnahme einer erhöhten Inzidenz von peripheren Ödemen in der Pregabalin-Gruppe. Die Autoren folgerten, dass die analgetische Wirkung von Pregabalin etwa das 6-Fache derjenigen von Gabapentin ist.11 Andere Studien haben andere Schemata zur Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin untersucht.12, 13 Eine der Studien verwendete populationsbasierte pharmakokinetische Modelle zur Untersuchung dieser Fragestellung mit zwei möglichen Szenarien, wobei ein Verhältnis von Gabapentin zu Pregabalin von 6:1 gewählt worden war.12 Das erste Szenario beinhaltete das sofortige Absetzen von Gabapentin und die unmittelbare Umstellung auf Pregabalin im Verhältnis 6:1 für die nächste Medikamentengabe. Das zweite Szenario beinhaltete einen allmählichen Übergang von Gabapentin zu Pregabalin. Unter diesen Bedingungen wurde die Gabapentin-Dosis um 50 % verringert und 50 % der gewünschten Pregabalin-Dosis gleichzeitig über 4 Tage gegeben.13 Nach dieser Zeit wurde Gabapentin völlig abgesetzt und Pregabalin auf die volle gewünschte Dosis erhöht. Die Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin erfolgte nach folgendem Schema: • Gabapentin 900mg/Tag → Pregabalin 150mg/Tag • Gabapentin 1800mg/Tag → Pregabalin 300mg/Tag • Gabapentin 3600mg/Tag → Pregabalin 600mg/Tag Beide Szenarien waren schnell und ermöglichten eine nahtlose Umstellung, sodass die Autoren zu dem Schluss gelangten, dass beide Schemata eine effektive Methode sein könnten, um Patienten von Gabapentin auf Pregabalin umzustellen.12, 13 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Neuro_1704_Weblinks_s32_1.jpg" alt="" width="2157" height="1589" /> <h2>Abschließende Anmerkungen und Tipps für die Praxis</h2> Obwohl Pregabalin und Gabapentin ähnliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Profile haben, gibt es doch auch deutliche bzw. signifikante Unterschiede.10, 14–16 Insgesamt hat Pregabalin eine besser vorhersagbare Pharmakokinetik und zeigt auch eine stärkere Bindungsaffinität zu seinem Zielrezeptor. Es hat eine erhöhte Potenz und eine steilere Dosis-Wirkungs-Kurve bei neuropathischen Schmerzen, die im Bereich bis zu 600mg kein Plateau und somit Sättigung erreicht. Inzwischen gibt es mehr Studien und Erfahrungen mit Pregabalin als mit der älteren Substanz Gabapentin. Ein paar Studien haben festgestellt, dass Pregabalin insgesamt weniger Nebenwirkungen und bessere Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen als Gabapentin erbringt. Mehrere Studien zur Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin zeigen, dass ein grobes Verhältnis von etwa 6:1 für die Umstellung praxisrelevant ist.9, 11–13 Darüber hinaus scheint ein direkter Wechsel von Gabapentin zu Pregabalin gut verträglich zu sein, was die Umstellung einfach macht. Sowohl für Gabapentin als auch für Pregabalin ist eine langsame Einstellung erforderlich, damit die Patienten die Therapie nicht vorzeitig wegen Nebenwirkungen beenden. Eine Einstellungsphase von mindestens 14 Tagen mit Nebenwirkungen kann sowohl bei Gabapentin als auch bei Pregabalin als normal angesehen werden. Kliniker sollten beachten, dass Pregabalin gegenüber Gabapentin pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile hat und eine Umstellung von dem einen auf das andere der beiden Medikamente komplikationslos und oft gut verträglich ist. Im Gegensatz zu Gabapentin, das dreimal täglich eingenommen werden muss, um einen Wirkspiegel zu erreichen, sollte Pregabalin nur zweimal täglich (morgens und abends) eingenommen werden. Die gleichzeitige Einnahme von Gabapentin und Pregabalin als fixes therapeutisches Schema ist nicht zu empfehlen und hat gegenüber der Monotherapie keine Vorteile. <h2>Fazit</h2> Neuropathische Schmerzen können entsprechend den Leitlinien sicher diagnostiziert werden. Für die Therapie gibt es ebenfalls eindeutige Leitlinien. Dadurch, dass alle Medikamente zur Therapie neuropathischer Schmerzen als Generika vorliegen, ist eine Verschreibung allen Fachbereichen möglich. Die Umstellung von einem Originalpräparat auf ein Generikum stellt in der Regel kein Problem dar. Bei ähnlichen Substanzen (z.B. Gabapentin und Pregabalin) sollte die wirksamere und einfacher zu handhabende Substanz ausgewählt werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Dolor-Schmerzanamnese: <a href="http://www.dolor.ch">www.dolor.ch</a> 2 Bach M et al.: Update Europe Nr. 4, 2010 3 Bouhassira D et al.: Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005; 114(1-2): 29-36 4 Österreichische Schmerzgesellschaft (Hg.): Konsensus-Statement der Österreichischen Schmerzgesellschaft. Empfehlungen zur Schmerztherapie bei Peripherer Diabetischer Polyneuropathie. Schmerznachrichten 2010; Nr. 4b 5 National Institute for Health and Clinical excellence: Neuropathic pain. <a href="http://www.nice.org.uk/guidance/CG96">www.nice.org.uk/guidance/CG96</a> 6 Attal N et al.: EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurology 2010; 17: 1113-23 7 Diener HC, Putzki N: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Stuttgart: 4. überarbeitete Auflage, Georg Thieme Verlag, 2008: S. 654 ff. 8 Jensen ST et al: New perspectives on the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Diab Vasc Dis Res 2006; 3(2): 108-19 9 Toth C: Substitution of gabapentin therapy with pregabalin therapy in neuropathic pain due to peripheral neuropathy. Pain Med 2010; 11(3): 456-65 10 Bockbrader HN et al.: A comparison of the pharmacocinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin. Clin Pharmacokinetics 2010; 49(10): 661-9 11 Ifuku M et al.: Replacement of gabapentin with pregabalin in postherpetic neuralgia therapy. Pain Med 2011; 12(7): 1112-6 12 Bockbrader HN et al: Gabapentin to pregabalin therapy transition: a pharmacokinetic simulation. Am J Ther 2013; 20(1): 32-6 13 Yilmaz B et al: Gabapentin vs pregabalin for the treatment of neuropathic pain in patients with spinal cord injury: a cross over study. Eur J Pain Suppl 2011; 5(1): 239 14 Blommel ML, Blommel AL: Pregabalin: an antiepileptic agent useful for neuropathic pain. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(14): 1475-82 15 Neurontin [Package insert]. New York, NY: Park-Davis, Division of Pfizer; December 2013 16 Lyrica [Package insert]. New York, NY: Park-Davis, Division of Pfizer; December 2013 </div>

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