Morbus Parkinson

Große Erfolge und gewaltige Irrtümer

Jatros

Autor:

Dr. Gabriele Senti

Autor:

Mag. Christine Lindengrün

15.06.2017

Über die Entstehung des Morbus Parkinson weiß man im Grunde nur wenig mehr als vor 25 Jahren, meint Prof. Dr. Kurt Jellinger. Doch die Behandlung hat sich wesentlich verbessert. Zukünftiges Potenzial liegt unter anderem in individualisierten Kombinationstherapien. <hr /> Ein schlankes Blatt von 16 Seiten war das allererste JATROS Neurologie, Psychiatrie & Psychotherapie, wie die Zeitschrift damals noch hieß. Das Highlight jener Ausgabe war ein Interview mit Prof. Dr. Kurt Jellinger, der uns 1993 Auskunft über &bdquo;Morbus Parkinson: Neue Erkenntnisse aus der Forschung“ gab. Von oxidativem Stress war da die Rede, von dreiwertigem Eisen, das in erhöhten Mengen nachgewiesen wurde, und von ersten Studien zu einem MAO-B-Hemmer. Nun, 24 Jahre später, baten wir Prof. Jellinger um eine Stellungnahme. Was geht in Ihnen vor, wenn Sie dieses Interview aus dem Jahr 1993 über den damals aktuellen Stand der Parkinsonforschung lesen? Wie hat sich das Verständnis der Erkrankung seither verändert? K. Jellinger: Wir waren früher der Ansicht, dass Morbus Parkinson eine neurodegenerative Erkrankung des dopaminergen Systems ist. Das ist er mit Sicherheit nicht: Er ist eine Multiorgan- bzw. Multisystemerkrankung, hervorgerufen durch die Ablagerung des pathologischen Proteins Alphasynuclein nicht nur im Gehirn, sondern in zahlreichen Organen wie den Nebennieren, in peripheren Nerven, in der Haut, im Darm und im optischen System. Dort ist es schon in frühen Stadien nachweisbar. Wir haben heute bessere Vorstellungen über die komplexen molekularen Mechanismen, wie die Ablagerung des veränderten Alphasynucleins an Nervenendigungen zum Morbus Parkinson führt, etwa Schädigungen von Mitochondrien, Energiemangel und prionenähnliche Ausbreitung (Abb. 1), doch sind die endgültigen Vorgänge noch nicht restlos aufgeklärt. Jetzt hat eine Forschergruppe experimentell nachgewiesen: Wenn Synuclein in den Darm von Tieren appliziert wird, steigt es offenbar über den Nervus vagus ins Gehirn. Denn wenn der Nervus vagus bei den Tieren durchtrennt wurde, gab es in dieser Gehirnhälfte keine parkinsonähnlichen Veränderungen. Vorstellbar ist auch, dass die Ausbreitung – ähnlich wie bei Virusinfektionen – über den Nervus opticus verläuft. Es sind wahrscheinlich zahlreiche Neurotransmittersysteme betroffen. Das erklärt die nicht motorischen Symptome der Parkinsonerkrankung, die als Prodrome schon 10 bis 20 Jahre vor den motorischen Symptomen auftreten, z.B. chronische Obstipation, Störungen der harnableitenden Wege, des Blutdrucks, erektile Dysfunktionen, Depression, Angstzustände – das sind alles Vorläufer im Sinne des präklinischen Morbus Parkinson. Ich erinnere mich, dass Gerstenbrand seinerzeit von einer prämorbiden Persönlichkeit des Parkinsonpatienten gesprochen hat, mit bestimmten, vor allem psychischen Besonderheiten, etwa Zwanghaftigkeit. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Neuro_1703_Weblinks_s20.jpg" alt="" width="1417" height="927" /> Wie hat sich die Behandlung des Morbus Parkinson verändert? K. Jellinger: Die Behandlung hat sich wesentlich verbessert. Dopamin ist natürlich nach wie vor der Goldstandard, verursacht aber mit fortschreitender Erkrankung zahlreiche Nebenwirkungen. Heute haben wir Dopaminagonisten zur Verfügung und vor allem die tiefe Hirnstimulation, die nicht nur den Tremor, sondern auch Rigor, Akinese und Dyskinesien vermindert. Ich hatte früher Patienten mit entsetzlichen Dyskinesien, die heute weitgehend beherrschbar sind. Nach der tiefen Hirnstimulation können meist die Medikamente reduziert werden, und damit auch deren Nebenwirkungen. Manche Patienten sind nach der Hirnstimulation langfristig nahezu medikamentenfrei. Welches sind für Sie die größten Errungenschaftender letzten 25 Jahre im Bereich Morbus Parkinson? K. Jellinger: Moderne Therapien haben eine bedeutende Verbesserung der Lebensqualität der Patienten gebracht und die Mortalität vermindert, sodass wir heute sagen können, dass ein gut behandelter Parkinsonpatient die gleiche Lebenserwartung hat wie die Durchschnittsbevölkerung. Eine große Errungenschaft sind auch die Erkenntnisse aus der Molekulargenetik: Früher waren wir der Ansicht, dass Morbus Parkinson eine sporadische Erkrankung ist. Heute wissen wir, dass sehr viele genetische Faktoren für die Entstehung bedeutsam sind. Wir haben momentan 9 verschiedene Gene und 13 Genloci bei familiärem Parkinson und sehr viele Kandidaten-Gene, sodass wir sagen können, dass die Ursache eine Kombination von genetischen und Umwelteinflüssen ist. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Toxine, organische Lösungsmittel, Insektizide usw. das Risiko erhöhen. Das gilt für alle neurodegenerativen Erkrankungen: Sie haben sicherlich nicht nur eine einzige Ursache, sondern sind multifaktoriell bedingt. Aber die eigentlichen Ursachen kennen wir nicht, daher können wir meist keine kausalen Therapien anbieten. Dazu muss man sagen, dass die Mehrzahl der in der Forschung verwendeten Tiermodelle nicht der menschlichen Parkinson- bzw. Alzheimer-Erkrankung entspricht. Denn das sind relativ junge Tiere, und neurodegenerative Erkrankungen treten eher in höherem Lebensalter auf. Der Altersfaktor wird im Tiermodell nicht reproduziert, ebenso viele weitere heterogene Faktoren, die für die Erkrankung beim Menschen sicher eine Rolle spielen und die wir teilweise noch nicht kennen. Was sind für Sie die größten Erfolge auf dem Gebiet der Neurologie allgemein? K. Jellinger: Durch die Molekularbiologie ist man den Grundlagen vieler Erkrankungen näher gekommen. Die modernen Neuroimaging-Methoden und die Molekulardiagnostik mit ihren Biomarkern sind große Errungenschaften, die in vielen Fällen bereits eine Frühdiagnose ermöglichen. In der Therapie stellt die tiefe Hirnstimulation, die man auch bei psychischen Erkrankungen anwenden kann, einen gewaltigen Fortschritt dar, ebenso die robotergestützte Neurochirurgie. Auch die Behandlung von Hirntumoren hat sich durch kombinierte Strahlen- und Chemotherapie bedeutend verbessert. Welche Ansätze haben sich als Irrtum herausgestellt? K. Jellinger: Zwei große Rückschläge hat die moderne Hirnforschung erlitten: Der erste war die Transplantation von Nebennierengewebe bei Parkinsonpatienten. Dafür wurden Milliarden Dollar ausgegeben – ohne Erfolg. Wir hatten bereits 1976 gemeinsam mit Peter Riederer nachgewiesen, dass in der Nebenniere von Parkinsonpatienten 76 % der Tyrosinhydroxylase, des Dopamin-bildenden Enzyms, fehlten. Die Transplantation von fetalen dopaminhältigen Zellen war zwar kurzfristig erfolgreich, aber mit der Zeit sind Fluktuationen und Dyskinesien aufgetreten, weil der Dopamingehalt in den noch gesunden Zellen angestiegen ist. Es gibt Autopsiebefunde, die ein Überleben dieser Zellen in den Basalganglien bis zu 16 Jahre lang nachweisen konnten. Aber gleichzeitig wurden pathologische Synucleinablagerungen (Lewy-Körperchen) in diesen überlebenden Zellen gefunden, was auf ein Fortschreiten der Erkrankung hinweist. Der zweite große Rückschlag betrifft Morbus Alzheimer und Amyloid. Wie oft ist die Amyloidhypothese modifiziert worden! Amyloidablagerungen sind aber wahrscheinlich nur eine Komponente der Erkrankung. Die wesentliche Komponente ist das Tau-Protein, das in den Nervenzellen abgelagert wird und deren Funktion blockiert. Behandlungen (Impfungen), die Amyloidablagerungen im Hirngewebe reduzierten, haben nichts gebracht: Die klinische Wirkung war gleich null. Das Amyloid wurde dann in den Gefäßen und Kapillaren abgelagert und hat zu Durchblutungsstörungen geführt. Impfungen gegen das Tau-Protein sind derzeit in klinischer Prüfung. Als Flop hat sich auch die intrathekale Injektion von neurotrophen Substanzen erwiesen: Sie hat entsetzliche Nebenwirkungen verursacht und eigentlich keine effektive Neuroprotektion bewirkt. Welche Entwicklungen sind im Bereich Morbus Parkinson in Sicht? Wo sehen Sie den größten Handlungsbedarf und wo erhoffen Sie sich ganz besonders Veränderungen? K. Jellinger: Erstens erwarte ich, dass die in Erprobung befindliche Impfung erfolgreich ist. Anders als bei Morbus Alzheimer dürfte bei Parkinson die aktive Immunisierung in Zukunft eine Rolle spielen und scheint auch gut verträglich zu sein. Die klinischen Prüfungen der Phasen I und II sind bereits abgeschlossen. Zweitens erhoffe ich mir eine Optimierung der medikamentösen Therapie: Nach dem Vorbild der Onkologie sollte auch in der Neurologie die personifizierte Therapie verfolgt werden. Man kann nicht alle Parkinsonpatienten nach dem gleichen Schema behandeln. Jeder einzelne Fall unterscheidet sich von den anderen. Jeder reagiert individuell auf die Behandlung. Die einen brauchen keine Erhöhung der Dopamindosis, die anderen bekommen sehr frühzeitig Nebenwirkungen – man muss die Therapie quasi mit der Briefwaage austarieren. Bei jüngeren Patienten scheut man zum Beispiel davor zurück, mit Dopamin zu beginnen – wegen der später vermehrt auftretenden Dyskinesien, Fluktuationen usw. Da beginnen wir nach Möglichkeit mit einem Dopaminagonisten, obwohl er nicht sofort wirkt. Wenn das nicht ausreicht oder Nebenwirkungen verursacht, empfiehlt sich eine Kombinationstherapie. Darin sehe ich viel Potenzial für die Zukunft, mehr als für Einzelsubstanzen. Weiter verfolgt werden sollten auch die Gen- und die Zelltherapie sowie die Aufklärung der molekularen Vorgänge: was auf molekularbiologischer Ebene zur Krankheitsentstehung und Progression von Parkinson führt. Die prionenförmige Ausbreitung der Erkrankung, das sogenannte &bdquo;seeding“, ist experimentell nachgewiesen und für die Ausbreitung der pathologischen Proteine von Zelle zu Zelle eine wichtige Erklärung des Fortschreitens der Erkrankung, aber die Frage ist: Wie werden diese Proteine weitertransportiert? Ungeklärt ist auch immer noch, wie der Zelltod bei neurodegenerativen Erkrankungen entsteht. Ist die Ablagerung von Synuclein-Oligomeren eine toxische Störung? Oder ist es umgekehrt – und zu dieser Therorie neige ich –, dass diese Ablagerungen eigentlich als Schutzmechanismus vor schädlichen Einwirkungen pathologischer Proteine auf die Nervenzelle zu begreifen sind, indem sie diese in unlöslicher Form ablagern? Allerdings müssen wir annehmen, dass die Ablagerungen nach Jahren und Jahrzehnten schließlich den Stoffwechsel der Nervenzelle schädigen und es zur Dysfunktion und später zum Absterben kommt. Weiters erhoffe ich mir, dass in Zukunft eine Frühdiagnose durch biologische Marker möglich ist. Die frühe Diagnose ist wichtig, weil die Unterscheidung zwischen Alzheimer, Parkinson und auch Depression in Frühstadien schwierig sein kann. Vergesslichkeit kann auch Symptom einer Depression sein. In diesem Sinne sind genaue Untersuchungen wünschenswert. Heute genügen oft Neuroimaging-Methoden (wie Kernspintomografie oder Magnetresonanztomografie), oder man kann biologische Marker aus Blut und Liquor verwenden, die in Kombination mit klinischer Untersuchung sehr weitreichend hilfreich sind für die Erstellung einer Diagnose. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Neuro_1703_Weblinks_s20_2.jpg" alt="" width="684" height="1190" /> Wenn Sie heute ein junger Arzt wären und sich für einen Fachbereich entscheiden müssten, würden Sie wieder Neurologe werden? K. Jellinger: Als Schulbub hatte ich zwei Berufswünsche: Mediziner oder Ägyptologe. Da ich aus einer armen Familie kam – mein Vater war Jurist, aber in der Kriegsgefangenschaft verstorben –, konnte ich mich nicht für die Ägyptologie entscheiden, denn dafür gab es keine Berufsaussicht. Es war aber auch für die Medizin nicht leicht. Nach der Promotion 1956 – der ersten &bdquo;sub auspiciis praesidentis“ nach dem Krieg – musste ich ein Jahr warten. Ich habe ohne Gehalt im Spital gearbeitet und davon gelebt, für die anderen Kollegen Nachtdienste zu machen. Durch Zufall habe ich die Assistenzstelle im Obersteiner-Institut bekommen. Das Institut war durch Bombenangriffe schwer beschädigt und meine erste Aufgabe war es, die Sammlungen histologischer Präparate zu katalogisieren. So bin ich zur Neuropathologie gekommen. Ich hatte ja keine komplette pathologische Ausbildung, ich habe nur ein Jahr in der Pathologie gearbeitet, nachdem mich der damalige Chef, Prof. Chiari, des Sektionssaales verwiesen hat, weil ich das Gehirn des ersten Jakob-Creutzfeldt-Falles aus einem Kübel mit Sägespänen entnommen habe. Wir haben dann später bei verstorbenen Jakob-Creutzfeldt-Patienten durch die Orbita mit einer Nadel Gehirn entnommen und untersucht. Da sind uns eigenartige spiralenförmige Membranveränderungen aufgefallen. Wir dachten damals an ein postmortales Artefakt. Einige Monate später wurden sie als intravitale Veränderungen durch Prionen beschrieben. Aber um auf Ihre Frage zurückzukommen: Ich würde keinen anderen Beruf wählen wollen.

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