La recherche sur Alzheimer sous le signe des premiers médicaments modificateurs de la maladie

Cette année encore, le «Who’s who» de la recherche sur la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson s’est réuni à Copenhague à l’occasion de l’International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (AD/PD) 2026. Cette année, l’un des thèmes centraux portait sur l’utilisation des médicaments modificateurs de la maladie dans la pratique, y compris le diagnostic précoce au moyen de biomarqueurs plasmatiques, de même que sur la manière dont ces nouvelles découvertes modifient notre compréhension de la pathogenèse.

Il y a un an, on attendait encore avec impatience l’arrivée de médicaments innovants capables de modifier le cours de la maladie d’Alzheimer; à l’époque, nombreux étaient ceux qui s’étonnaient que la décision des autorités européennes tarde autant à venir. On dispose désormais de données concrètes sur l’utilisation de tels médicaments provenant de la quasi-totalité des pays industrialisés.

Utilisation sûre des traitements anti-amyloïdes (TAA)

«Il est incontestable que l’autorisation de TAA efficaces a marqué une étape importante dans la prise en charge des stades précoces de la maladie d’Alzheimer», a déclaré le Pr Dr méd. Stephen Salloway, de la Brown University, aux États-Unis. À l’heure actuelle, leur utilisation reste toutefois limitée dans de nombreux pays en raison d’une prise en charge financière inexistante ou floue et de diverses contre-indications.^1,2

Une utilisation sûre nécessite une sélection rigoureuse des patient·es, avec un rapport risques-bénéfices clairement favorable. Ainsi, les candidat·es potentiel·les doivent présenter un trouble cognitif léger (MCI, «mild cognitive impairment») ou une démence légère due à la maladie d’Alzheimer (MA) et obtenir un score au test MMST (Mini-Mental Status Test) compris entre 20 et 30. La pathologie amyloïde doit être mise en évidence à l’aide d’un test fiable, comme un examen certifié du liquide cérébrospinal ouune TEP.^1,2

Les patient·es dont les résultats de l’IRM évoquent des hémorragies intracérébrales, plus de quatre microhémorragies, des sidéroses superficielles ou une angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) ne doivent pas recevoir ces anticorps, a souligné le conférencier. Ces traitements sont par ailleurs contre-indiqués chez les personnes sous traitement anticoagulant ou porteuses homozygotes de l’allèle APOEε4.^1,3 Dans les études d’homologation, ces personnes présentaient des taux significativement plus élevés d’anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA, «Amyloid-Related Imaging. Abnormalities») par rapport aux personnes possédant au maximum un allèle APOEε4. Bien que les ARIA soient généralement asymptomatiques et transitoires, elles peuvent également évoluer vers des formes graves, voire mortelles; il est donc nécessaire de procéder à un suivi IRM rigoureux et d’arrêter le traitement dès l’apparition d’ARIA symptomatiques ou modérées sur le plan radiologique.^4,5

Utilisation des TAA dans la pratique clinique

La mise en œuvre des TAA dans la pratique clinique nécessite donc des processus logistiques très structurés et une sélection rigoureuse des patient·es, comme l’a expliqué le Dr méd. Giordano Cecchetti, du San Raffaele Scientific Institute, à Milan, en s’appuyant sur l’expérience du Centre de la mémoire de Milan. En tenant compte des contraintes réglementaires, le centre a mis en place un processus «Fast Track» en cinq étapes. Ce parcours de 12 semaines comprend un triage télémédical, suivi d’une évaluation des fonctions cognitives, d’un dosage de pTau217 dans le plasma, d’une analyse du liquide cérébrospinal et d’un génotypage de l’APOE.⁶

Entre septembre 2024 et mars 2026, un total de 50 patient·es atteint·es de MCI (n=36) ou de démence légère due à la maladie d’Alzheimer (n=14) ont reçu des TAA. Partant d’une charge amyloïde moyenne d’environ 93 centiloïdes (CL) au début de l’étude, les médicaments ont permis d’observer des réductions comprises entre 38 et 66,2 CL. Il est intéressant de noter que l’utilisation de ces traitements était associée à une réduction significativement plus importante des CL chez les patient·es atteint·es de MCI que chez les participant·es présentant une démence légère (66,1 vs 27,1CL; p=0,013), ce qui souligne la nécessité d’une instauration précoce du traitement, a souligné le conférencier. De plus, les patient·es ont maintenu leurs capacités cognitives, évaluées au moyen du score MMST (74%; différence de –1,3±2,5) et de l’échelle de démence CDR-SB (Clinical Dementia Rate-Sum of Boxes; 87%; différence de 0,6 ± 0,9) (Fig.1).

Fig.1: Évolution des scores MMST et CDR-SB chez les patient·es après six mois de TAA

Dans l’étude de cohorte en conditions réelles menée en Italie, les réactions liées à la perfusion étaient nettement plus fréquentes que dans les études d’homologation correspondantes.^4,5 Le centre a donc mis en place des protocoles de prémédication à base de corticostéroïdes et d’antihistaminiques avant les quatre premières perfusions.

Selon Giordano Cecchetti, ces résultats confirment la faisabilité des traitements dispensés dans les centres de la mémoire spécialisés en Europe, où l’expertise spécifique à la maladie, une sélection rigoureuse et des compétences pluridisciplinaires sont essentielles pour la sécurité des patient·es.

Tests sanguins de dosage de pTau217 dans la pratique clinique

Dans le cadre du dépistage précoce de la MA, la protéine pTau217 s’est avérée être le biomarqueur le plus sensible pour la détection de la pathologie amyloïde par rapport à la TEP, qui fait office de référence.⁷ Afin d’élaborer un guide pratique pour l’utilisation des dosages sanguins de pTau217, la Dreméd. Sinthujah Vigneswaran, de l’Alzheimer Center Amsterdam, et ses collègues ont évalué à quelle étape du parcours diagnostique ce biomarqueur plasmatique serait le plus approprié pour identifier les personnes candidates aux TAA. Chez 997 personnes présentant des troubles cognitifs et ayant suivi le parcours diagnostique de la maladie d’Alzheimer au centre néerlandais de la mémoire, le test sanguin a atteint une sensibilité de 86% et une spécificité de 87% pour distinguer les personnes amyloïdes positives de celles amyloïdes négatives (Fig.2).

Fig.2: Spécificité, sensibilité et aire sous la courbe (AUC, area under the curve) d’un dosage plasmatique de pTau217 permettant de distinguer les cas positifs des cas négatifs pour l’amyloïde

L’examen clinique des 997 personnes a révélé que 705 d’entre elles ne remplissaient pas les conditions requises pour bénéficier d’un TAA. Après l’exclusion de 26 participant·es supplémentaires en raison de contre-indications mises en évidence à l’IRM, une pathologie amyloïde a été détectée chez 222 participant·es, soit par analyse du liquide cérébrospinal, soit par TEP; ces derni·ères ont donc été classé·es comme patient·es éligibles au TAA. La conférencière a signalé qu’il était intéressant de noter que le dosage plasmatique de pTau217, avec les spécifications mentionnées ci-dessus et une valeur seuil prédéfinie de ≥0,058pg/ml pour la positivité amyloïde, a toujours permis d’identifier 181 patient·es susceptibles de bénéficier du TAA, quel que soit le stade du parcours diagnostique. Dans ce scénario, après une IRM, un test sanguin permettrait donc d’éviter 62 ponctions lombaires ou TEP, tandis qu’au début du parcours diagnostique, il rendrait même 407 examens cliniques superflus.

Une évaluation finale de la qualité diagnostique, réalisée à l’aide d’un test de détection de l’amyloïde dans le liquide cérébrospinal ou d’une TEP, a révélé un résultat faux positif chez 1% des participant·es pTau217-positi·ves, tandis qu’un résultat faux négatif a été obtenu chez 40% des patient·es pTau217-négatif·ves. Sinthujah Vigneswaran en a conclu que, contrairement aux recommandations des critères du «Global CEO Initiative BBM Workshop», un résultat positif au test sanguin de biomarqueurs, avec des seuils suffisamment élevés, pouvait confirmer une pathologie amyloïde. En revanche, un résultat négatif nécessiterait un examen complémentaire par ponction lombaire ou TEP.³

Hypothèse actualisée de la cascade amyloïde concernant la physiopathologie

Dès le début des années 2000, la plus grande étude sur des jumeaux jamais menée à l’époque avait montré que la génétique jouait un rôle central dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer, a déclaré le Pr Dr méd. Bart De Strooper, médecin, directeur fondateur de l’institut de recherche sur la démence du R.-U. (UK Dementia Research Institute, UKDRI) et professeur à l’Université catholique de Louvain, lors de la conférence commémorative Don Price. Entre 58 et 79% des cas ont ainsi été attribués à des causes génétiques.⁸ On connaît aujourd’hui un grand nombre de loci associés à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer. Alors que des mutations rares dans les gènes codant pour la préséniline (PSEN1/2), la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) ou le «Sortilin-related receptor 1» (SORL1) garantissent l’apparition d’une MA familiale, l’interaction entre différents variants et allèles de risque nettement plus fréquents est considérée comme responsable de la MA sporadique.⁹

Les mutations des gènes PSEN1/2 et APP montrent clairement que la bêta-amyloïde (Aβ) joue un rôle déterminant dans l’étiologie de la maladie. Une coupure anormale de l’APP entraîne un déséquilibre progressif entre les peptides Aβ courts (≤40acides aminés) et longs (≥42acides aminés).^10,11 Selon le conférencier, il est particulièrement intéressant de noter qu’il existe une relation linéaire entre l’apparition de la maladie et le rapport entre les isoformes Aβ₄₀ et Aβ₄₂. Une version moderne de l’hypothèse de la cascade amyloïde considère donc que ce n’est pas la quantité de plaques amyloïdes, mais le rapport Aβ₄₀/Aβ₄₂ qui constitue le véritable facteur de risque de développement de la MA.¹²

La formation de plaques amyloïdes induite par la microglie entraîne des modifications profondes dans la communication cellulaire. Des analyses de gene ontology visant à comprendre les interactions entre les microglies et d’autres gènes et protéines suggèrent que celles-ci provoquent une mobilisation d’interférons, de cytokines et d’astrocytes, à l’instar de ce qui se produit lors de réactions inflammatoires.^13,14 Ceux-ci favorisent à leur tour l’hyperphosphorylation des protéines Tau. Douze sites de liaison suffisent à induire leur repliement pathologique, à favoriser l’accumulation de filaments hélicoïdaux de protéine Tau et à créer un environnement neuronal métastable. Dans cet environnement, les grains de Tau hyperphosphorylée (grains de pTau) se désagrègent en faisceaux de neurofibrilles et provoquent des nécroptoses dans les neurones humains. Il est remarquable de constater que même un petit nombre de grains de pTau suffit à déclencher une réaction en chaîne qui se propage dans tout le cerveau et entraîne ainsi des lésions massives et irréversibles.^15–17