Profil de sécurité des agonistes des récepteurs du GLP-1: ce que les internistes doivent savoir

Ces dernières années, la diffusion rapide des agonistes des récepteurs du GLP-1 (glucagon-like peptide-1), comme le sémaglutide et le liraglutide, a révolutionné le traitement de l’obésité. Développés à l’origine pour le diabète de type 2, ils sont de plus en plus utilisés comme «médicaments de style de vie» en raison de leur effet sur la perte de poids. De nouvelles études et mises en garde soulèvent toutefois désormais des questions sur les effets secondaires potentiels, comme les idées suicidaires, ce qui a déclenché une enquête approfondie par les autorités sanitaires internationales.

Agonistes des récepteurs du GLP-1

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA), tels que le sémaglutide et le liraglutide, ont été initialement introduits comme traitement antidiabétique de deuxième ou troisième intention, lorsque la metformine ou d’autres antidiabétiques n’étaient pas suffisamment efficaces. Leur potentiel en tant que coupe-faim est apparu pendant leur développement et a été confirmé par la suite. Différents GLP-1-RA sont actuellement utilisés dans le traitement de l’obésité (Tab.1). On considère que l’objectif réaliste de perte de poids par des interventions comportementales est d’environ 5% du poids initial. Dans le cadre de la prise en charge de l’obésité, différentes approches non pharmacologiques sont utilisées et peuvent être combinées individuellement. Il s’agit notamment de l’optimisation du sommeil, la gestion du stress et du temps, ainsi que des mesures diététiques. L’activité physique régulière joue un rôle central, soutenue par un suivi psychologique qui favorise les changements de comportement et renforce l’adhésion thérapeutique à long terme. Pour certain·es patient·es souffrant d’obésité sévère, la chirurgie bariatrique peut être une option efficace. Ces approches multimodales permettent un traitement complet et durable conformément aux directives. Les GLP-1-RA sont toutefois de plus en plus utilisés comme médicaments contre l’obésité.^1–4 Le sémaglutide (Ozempic® et Rybelsus® pour le diabète de type 2, Wegovy® pour la perte de poids) a été récemment autorisé pour la perte de poids en cas d’obésité (IMC >30kg/m²) ou de surpoids (IMC >27kg/m²) plus facteurs de risque cardiovasculaires, ce qui a entraîné une augmentation significative des prescriptions. Parallèlement, les réseaux sociaux ont encouragé la demande. Malgré une bonne tolérance dans les études cliniques randomisées et des effets positifs documentés sur différents paramètres, tels que les maladies rénales ou les affections tumorales, l’augmentation exponentielle de l’utilisation soulève des questions de sécurité en termes d’effets secondaires rares, y compris en termes de santé publique.

Tab.1: Agonistes des récepteurs du GLP-1 pour la perte de poids associés à des mesures diététiques et à une activité physique

Préoccupations psychiatriques en matière de sécurité

Les préoccupations actuelles en matière de sécurité concernant les GLP-1-RA portent sur un éventuel risque accru de symptômes dépressifs et de suicidalité. Les patient·es souffrant d’obésité présentent un risque accru de troubles dépressifs, tandis que la dépression augmente la probabilité d’obésité.⁵ Cette relation bidirectionnelle entre l’obésité et la dépression complique l’évaluation des risques, et les patient·es ayant des antécédents psychiatriques ont souvent été exclu·es des études. Dans les études de phase II ou de phase III portant sur des GLP-1-RA, un certain déséquilibre a été observé dans les symptômes dépressifs, sans qu’il soit toutefois statistiquement significatif. Une grande étude de cohorte basée sur des données du monde réel n’a révélé aucun risque accru de suicidalité chez les utilisateur·rices de sémaglutide.⁶ Les auteur·es ont néanmoins recommandé la prudence chez les patient·es ayant des antécédents psychiatriques. Les preuves du risque d’idées suicidaires proviennent principalement des données de pharmacovigilance, qui fournissent toutefois aussi des résultats contradictoires: certaines analyses révèlent un signal d’idées suicidaires, d’autres non. Une étude américaine utilisant la base de données de pharmacovigilance de la FDA met en évidence que des idées suicidaires et une dépression suicidaire ont été rapportées plus fréquemment que prévu sous sémaglutide et liraglutide.⁷ Une autre étude n’a pas trouvé de lien entre la suicidalité et les GLP-1-RA.⁸ Par mesure de sécurité, il a cependant été recommandé de prendre en compte la santé mentale des patient·es ayant des antécédents de prise de neuropsychotropes lors de l’utilisation de GLP-1-RA. Des variations méthodologiques et des comptes-rendus sélectifs peuvent expliquer ces divergences entre les études.

Dans une étude récente publiée dans JAMA Network Open, Schoretsanitis et al. ont analysé pour la première fois les bases de données mondiales de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en appliquant différentes méthodes et en effectuant de nombreuses analyses de sensibilité.⁹ La base de données rassemble les effets secondaires déclarés dans 140 pays et fournit ainsi une base pour évaluer les risques rares mais graves liés à certains médicaments. L’étude a montré que 107 sur plus de 30500 patient·es prenant du sémaglutide ont fait état d’idées suicidaires. En comparaison, il y a eu 162 comptes-rendus similaires sur plus de 52000 utilisateur·rices de liraglutide.

Ces déclarations ont conduit à un signal («disproportionality signal«) indiquant un risque potentiellement accru d’idées suicidaires lors de la prise de sémaglutide par rapport aux autres médicaments de cette classe et à l’ensemble des médicaments de la base de données. D’une manière générale, le risque d’idées suicidaires était environ 45% plus élevé chez les utilisateur·rices de sémaglutide que dans le groupe de contrôle. Le signal a été observé en relation avec le sémaglutide, mais pas avec le liraglutide. Les patient·es sous antidépresseurs semblent être particulièrement vulnérables: l’étude a mis en évidence un risque 4 fois plus élevé chez les patient·es prenant du sémaglutide en association avec des antidépresseurs ou des anxiolytiques. Cela laisse supposer que les patient·es ayant des antécédents psychiatriques peuvent être particulièrement sensibles aux changements de l’humeur liés au sémaglutide. Lorsque le groupe de patient·es sous antidépresseurs a été exclu de l’analyse, le lien entre le sémaglutide et les idées suicidaires a disparu.

Dans une autre étude basée sur les données de VigiBase de l’OMS, un schéma mixte a été observé en ce qui concerne la suicidalité et les GLP-1-RA: alors que certains agonistes étaient associés à une augmentation des comptes-rendus d’idées et de comportements suicidaires, d’autres présentaient une réduction significative des comptes-rendus de tentatives de suicide et de suicides.¹⁰ Pour le sémaglutide et le liraglutide, un risque accru de suicidalité avait été constaté, en accord avec les résultats de Schoretsanitis et al.

Une grande étude de cohorte a également analysé le lien entre la prise de GLP-1-RA (liraglutide et sémaglutide) et le risque de troubles mentaux tels que la dépression, l’anxiété et les comportements suicidaires chez les patient·es souffrant d’obésité.¹¹ Les patient·es sous GLP-1-RA présentaient un risque accru de 195% de dépression sévère, de 108% de trouble anxieux et de 106% de comportements suicidaires.

Ces résultats soulignent la nécessité de mener des études spécifiques dans ce groupe de patient·es. Bien qu’ils soient très rares, les cas de patient·es souffrant d’idées suicidaires et ayant connu une amélioration après l’arrêt du GLP-1-RA, mais une aggravation après sa reprise, appellent à la prudence.

L’Agence européenne des médicaments (EMA) et la FDA ont lancé des enquêtes approfondies en réponse aux déclarations d’idées suicidaires liées aux GLP-1-RA en 2023. Dans son enquête, l’EMA a conclu que les preuves actuelles n’établissaient pas de lien clair entre le sémaglutide et un risque accru de suicide. La FDA a fait le même constant: même si l’autorité n’a pas pu fournir pour l’instant de preuves concluantes d’un risque accru lié aux GLP-1-RA, elle n’a pas pu exclure complètement un risque faible, le nombre de cas déclarés étant trop faible pour établir des statistiques robustes. Les autorités poursuivent leurs enquêtes et collaborent étroitement entre elles pour évaluer les risques potentiels. Dans une déclaration, la FDA a souligné que les résultats de ces enquêtes pourraient jouer un rôle important dans la future réglementation des médicaments sur ordonnance. L’évaluation du lien entre les GLP-1-RA et les idées suicidaires est toutefois un grand défi en raison de la complexité des interactions et des réactions individuelles des patient·es.

Conclusions pour les spécialistes et les généralistes

Pour les internistes et les autres spécialistes, les résultats de l’étude et les mises en garde des autorités ont des implications cliniques importantes. Étant donné que les GLP-1-RA sont désormais largement répandus et que nombre de patient·es atteint·es de diabète de type 2 et souffrant d’obésité prennent régulièrement ces médicaments, il convient d’évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque. Les symptômes dépressifs ou la suicidalité sont rares, mais extrêmement graves et doivent être prévenus ainsi que traités autant que possible. En attendant des données plus précises, les GLP-1-RA et les coupe-faim doivent généralement être prescrits avec beaucoup de prudence chez les patient·es ayant des antécédents de troubles de l’humeur ou de tentatives de suicide, en particulier en cas de prise concomitante d’antidépresseurs ou d’anxiolytiques. Pour ce groupe de patient·es, une surveillance régulière de la santé psychique avec la participation de professionnel·les de la psychiatrie ou de la psychologie peut être indiquée afin de détecter à temps d’éventuels changements de cet état et d’envisager, le cas échéant, une adaptation du traitement. L’arrêt immédiat des GLP-1-RA doit être envisagé chez les patient·es présentant de nouveaux symptômes dépressifs sans autre facteur déclencheur apparent.

Il est également conseillé de discuter ouvertement de ces risques psychiatriques potentiels avec les patient·es afin de leur faire comprendre les risques potentiels des médicaments et de les inciter à l’auto-observation. Une détection précoce des changements de l’humeur ou des épisodes dépressifs peut contribuer de manière décisive à la prévention d’effets indésirables graves. Les patient·es doivent être encouragé·es à consulter rapidement leur médecin de premier recours en cas d’apparition de symptômes psychiques.

D’une manière générale, les GLP-1-RA restent un élément précieux dans le traitement du diabète de type 2 et de l’obésité. Comme tout médicament efficace, ces substances présentent un certain profil d’effets secondaires. En l’absence de preuves définitives d’un lien de cause à effet entre les GLP-1RA et les idées suicidaires, l’évaluation individuelle des risques reste une compétence clé des médecins de premier recours.