Nouveaux résultats d’études à San Antonio

La prise en charge individualisée du carcinome mammaire est déjà très avancée dans la pratique clinique quotidienne. Néanmoins, des récidives tumorales surviennent et des patient·es décèdent de leur maladie. Le développement de thérapies efficaces se poursuit et contribue à améliorer le pronostic des personnes concernées. Ci-après sont présentées de nouvelles données issues de la recherche clinique sur le cancer du sein, rapportées lors du San Antonio Breast Cancer Symposium.

Carcinome mammaire HER2+ métastatique

Un triple traitement d’entretien ciblant HER2 prolonge la PFS

En standard de première ligne, les patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire métastatique HER2-positif (HER2+) reçoivent une chimiothérapie d’induction à base de taxane, associée à une double inhibition anti-HER2 (trastuzumab plus pertuzumab), suivie d’un traitement d’entretien par ces deux anticorps dirigés contre HER2. L’étude de phaseIII HER2CLIMB-05 a évalué, versus placebo, l’ajout de tucatinib, un inhibiteur hautement sélectif de la tyrosine kinase HER2 (TKI), au traitement d'entretien par trastuzumab/pertuzumab. Au total, 654 patient·es atteint·es d’un cancer du sein métastatique HER2+ sans progression de la maladie après 4 à 8 cycles d’induction ont été inclus·es dans l’étude.¹ L'âge médian était de 54 ans, avec 69 à 70% de tumeurs de novo dans les deux bras de traitement. Le statut des récepteurs hormonaux était positif chez 52 à 54% des patient·es. Le critère d’évaluation primaire était la survie sans progression (PFS) selon l'évaluation de l’investigateur·rice.

Après un suivi médian d’environ 23 mois, la PSF médiane était de 24,9 mois dans le bras tucatinib versus 16,3 mois dans le bras placebo (Fig.1). Le risque de progression de la maladie était réduit de 36% (HR: 0,64; IC à 95%: 0,51–0,80; p<0,0001). Le bénéfice en PFS avec le tucatinib a été observé dans tous les sous-groupes préspécifiés. La survie globale (OS) a montré un avantage numérique, avec un hazard ratio (HR) de 0,54 et un intervalle de confiance à 95% (IC à 95%) de 0,30–0,96 (p=0,0320). La médiane d’OS n’était pas encore atteinte dans les deux bras de l’étude, avec 18 versus 33 événements. Une analyse exploratoire a montré que les patient·es présentant des métastases cérébrales à l’inclusion obtenaient une PFS médiane presque doublée sous tucatinib par rapport au placebo (PFS médiane: 8,5 vs 4,3; HR: 0,72; IC 95% 0,406–1,273). Le profil de sécurité était gérable, avec des taux plus élevés de diarrhée, de nausées et d'élévation des paramètres hépatiques dans le bras expérimental par rapport au bras contrôle.

Les auteur·es ont conclu que le traitement d’entretien de première ligne associant trastuzumab, pertuzumab et tucatinib représente une option thérapeutique améliorée pour les patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire métastatique HER2+. Cette stratégie élargie permettrait de retarder la progression de la maladie et de prolonger la période sans chimiothérapie.

Cancer du sein HR+ HER2–

Traitement adjuvant efficace avec un dégradeur sélectif des récepteurs aux œstrogènes

Plus des deux tiers des carcinomes mammaires précoces sont positifs aux récepteurs aux œstrogènes (ER+) et négatifs pour HER2 (HER2–) et sont traités selon le standard par une thérapie endocrinienne associée à un inhibiteur de CDK4/6. Le giredestrant constitue une nouvelle option thérapeutique en développement clinique. Il s’agit d’un dégradeur sélectif oral des récepteurs aux œstrogènes (SERD) de nouvelle génération, conçu pour inhiber durablement la voie de signalisation ER, indépendamment de la présence ou non du ligand. Dans l’étude de phaseIII randomisée et ouverte lidERA, 470 patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire ER+/HER2– de stadeI–III ont reçu du giredestrant ou un traitement endocrinien standard.² Au total, 4170 personnes pré- ou postménopausées opérées dans les 12 derniers mois précédents ont été incluses. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie invasive (IDFS).

L’âge médian des participant·es était de 54 ans et 99,5% étaient des femmes. Un risque élevé de récidive était présent chez 69% des patient·es et environ 80% avaient déjà reçu une chimiothérapie. Après un suivi médian de 32 mois, un bénéfice IDFS statistiquement significatif et cliniquement pertinent a été observé dans le bras giredestrant par rapport au bras contrôle (HR: 0,70; IC à 95% 0,57–0,87; p=0,0014). À trois 3 ans, 92,4% contre 89,6% des patient·es étaient en vie sans maladie invasive. Le bénéfice a été observé dans l'ensemble des sous-groupes préspécifiés. Le risque de survenue de métastases était également réduit de 31% sous giredestrant par rapport au bras contrôle (HR: 0,69; IC à 95% 0,54–0,89). Les données d’OS demeuraient immatures (57 vs 71 événements), mais une tendance en faveur du giredestrant se dessinait (HR: 0,79; IC à 95% 0,56–1,12; p=0,1863). Le profil de sécurité était comparable en termes d’incidence des effets indésirables. Un arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est survenu chez 5,3% contre 8,2% des patient·es.

Depuis l’introduction des inhibiteurs de l’aromatase, lidERA est la première étude à démontrer le bénéfice d’une nouvelle thérapie endocrinienne dans le cancer du sein précoce, soulignent les auteur·es. Globalement, les résultats suggèrent que le giredestrant pourrait constituer un nouveau standard thérapeutique chez les patient·es atteint·es d’un cancer du sein précoce HR+/HER2–.

Prolongation cliniquement pertinente de l’OS avec l'imlunestrant dans la maladie avancée

L’imlunestrant est également un SERD oral de nouvelle génération. Cet antagoniste pur des récepteurs aux œstrogènes, pénétrant au niveau cérébral, a démontré un bénéfice par rapport au traitement endocrinien standard chez les patient·es atteint·es d’un cancer du sein ER+/HER2– avancé dans l’étude de phaseIII EMBER-3. Des résultats actualisés de cette étude à trois bras ont été présentés lors du SABCS.³

L’étude EMBER-3 a randomisé (1:1:1) 874 patient·es pour recevoir l’imlunestrant versus fulvestrant ou exémestane, ou l'imlunestrant plus abemaciclib. Les trois critères d’évaluation primaires de l’étude étaient la PFS évaluée par l’investigateur·rice de l’imlunestrant versus traitement endocrinien standard chez les patient·es porteur·euses d'une mutation ESR1 et dans la population globale, ainsi que l’imlunestrant plus abemaciclib versus l’imlunestrant seul dans la population globale. Avec un suivi médian allant jusqu’à 27,6 mois, l'atteinte des critères d’évaluation primaires a été confirmée. Chez les patient·es porteur·euses d'une mutation ESR1, la PFS médiane était de 5,5 mois sous imlunestrant versus 3,8 mois sous traitement endocrinien standard (HR: 0,62; IC à 95%: 0,47–0,82; p=0,0007). Dans ce sous-groupe, l'OS (critère d’évaluation secondaire) était prolongée à 34,5 mois versus 23,1 mois (HR: 0,60; IC à 95%: 0,43–0,86) (Fig.2). À 24 mois, le taux d'OS était de 64% versus 49%. En analyse exploratoire, le délai jusqu'à la chimiothérapie a été évalué dans la population mutée ESR1 comparant l'imlunestrant au traitement endocrinien standard. À 24 mois, 45% versus 25% des patient·es n’avaient pas reçu de chimiothérapie (HR: 0,66; IC à 95%: 0,48–0,92).

La comparaison d’imlunestrant avec versus sans abemaciclib a montré, même après un suivi prolongé, une PFS significativement plus longue sous traitement combiné (HR: 0,59; IC 95% 0,47–0,74; p<0,0001). La PFS médiane était de 19,9 mois versus 5,5 mois, avec un taux de PFS à 24 mois de 26% versus 13%. Chez les patient·es prétraité·es par un inhibiteur de CDK4/6, la PFS médiane était de 9,1 mois sous imlunestrant plus abemaciclib versus 3,7 mois sous imlunestrant en monothérapie (HR: 0,53; IC à 95% 0,40–0,69). Après 24 mois, 23% versus 9% des patient·es étaient en vie sans progression.

Le bénéfice en PFS lié à l'ajout d'abemaciclib a été observé indépendamment du statut ESR1 et de la présence ou non d'une altération de la voie de signalisation PI3K. Aucune différence statistiquement significative d'OS n'a été observée entre les deux bras contenant de l’imlunestrant (HR: 0,82; IC à 95% 0,59–1,16) après un suivi médian de 27,1 mois. Les courbes de Kaplan-Maier ont toutefois commencé à diverger après 24 mois. La médiane d'OS n’était pas atteinte sous traitement combiné et était de 34,4 mois sous imlunestrant seul.

Conclusion des auteur·es: l'imlunestrant, en monothérapie ou associé à l’abemaciclib, constitue une option thérapeutique orale sans chimiothérapie après progression sous traitement endocrinien pour les patient·es atteint·es d'un carcinome mammaire ER+/HER2– avancé.

Sacituzumab govitécan en première ligne

Les résultats primaires de l’étude randomisée de phaseIII ASCENT-07 ont également été présentés lors du SABCS.⁴ Des patient·es atteint·es d’un carcinome mammaire HR+ HER2– ont reçu le conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre Trop-2, sacituzumab govitécan, ou un traitement au choix du·de la médecin traitant·e. Les tumeurs étaient métastatiques ou localement avancées et non résécables. Au total, 690 patient·es (99% de femmes), ayant reçu au moins une thérapie endocrinienne et candidat·es à une chimiothérapie de première ligne, ont été inclus·es. La majorité des patient·es avaient déjà reçu un inhibiteur de CDK4/6 au cours de lignes thérapeutiques antérieures et 57 à 60% avaient été traité·es par chimiothérapie en situation (néo)adjuvante. Les patient·es ont été randomisé·es selon un ratio 2:1 pour recevoir le sacituzumab govitécan ou, dans le bras contrôle, de la capécitabine, du paclitaxel ou du nab-paclitaxel. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était la PFS selon un comité central indépendant en aveugle (BICR).

Au final, la PFS médiane (selon le BICR) était de 8,3 mois dans les deux bras de l’étude (HR: 0,85; IC 95%: 0,69–1,05; p=0,130). Après 6 mois, le taux de PFS était de 71% versus 64% et après 12 mois, de 40% versus 37%. Selon l'évaluation des investigateur·rices, un avantage numérique en termes de PFS a été observé en faveur du sacituzumab govitécan par rapport au traitement contrôle. La PFS médiane était alors de 8,4 mois versus 6,4 mois avec un HR de 0,78 et un IC à 95% de 0,64–0,93 (p=0,008). Avec une maturité des données de 27%, la médiane d’OS n’était pas encore atteinte dans les deux bras. Bien que 61% des patient·es du bras contrôle aient reçu un ADC en traitement ultérieur, une tendance en faveur du bras sacituzumab govitécan en termes d'OS était observable (HR: 0,72; IC à 95%: 0,54–0,97; p=0,029). Un taux de réponse au médicament à l'étude de 37% contre 33% a été observé, avec une durée de réponse (DOR) de 12,1 mois sous sacituzumab govitécan versus 9,3 mois sous traitement contrôle. Les effets indésirables correspondaient aux profils de sécurité connus. Une interruption du traitement en raison d'effets indésirables liés à la thérapie est survenue chez 3% versus 7% des patient·es.

L’étude ASCENT-07 n’a pas atteint son critère d’évaluation primaire. Le sacituzumab govitécan demeure toutefois, sur la base des résultats de l’étude TROPiCS-02, un standard thérapeutique dans le carcinome mammaire HR+/HER2– métastasé après traitement endocrinien et chimiothérapie préalables, concluent les auteur·es.

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