Antidiabétiques oubliés: les «4G» peuvent s’avérer utiles dans les cas compliqués

Les nouveaux antidiabétiques, en particulier les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA) et les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2), ont fondamentalement modifié le traitement du diabète et supplanté les médicaments établis auparavant dans la pratique quotidienne. Les «4G» gliptines, gliclazide, glinides et glitazones peuvent encore être pertinents dans des cas particuliers, comme l’a expliqué le Pr Dr méd. Peter Wiesli, médecin-chef en médecine interne, Hôpital cantonal de Frauenfeld, lors du FOMF Diabetologie Update Refresher à Zurich.

Gliptines: alternative aux GLP-1-RA

Pour le traitement du diabète de type 2 (DT2), la Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie (SSED) recommande dans un premier temps d’associer la metformine à un iSGLT2 ou à un GLP-1-RA.¹ Parmi les antidiabétiques établis auparavant, seules les gliptines (inhibiteurs de DPP-4, DPP-4i) sont encore mentionnées. Il y a quelques années, ces médicaments constituaient encore les antidiabétiques de première intention après la metformine. Ils sont aujourd’hui surtout utilisés comme alternative aux GLP-1-RA, par exemple en cas d’IMC inférieur à 28kg/m² ou d’intolérance.

Les autres anciens antidiabétiques encore disponibles, à savoir les glinides, les glitazones et le gliclazide, n’ont toutefois pas été oubliés dans les directives suisses sur le diabète. «Ils ne sont plus mentionnés de manière délibérée, car ils sont rarement utilisés«, a expliqué P. Wiesli. Dans des cas particuliers et compliqués, ils peuvent cependant encore jouer un rôle important.

Gliclazide: alternative temporaire à l’insuline basale

Cela vaut par exemple chez les patient·es souffrant d’un déficit en insuline et d’un trouble métabolique. «Dans ce cas, le traitement de première intention est bien sûr l’insuline», a expliqué P. Wiesli. Si cela survient un vendredi après-midi, le temps manque généralement pour initier une insulinothérapie ambulatoire avec toutes les instructions nécessaires. Il peut également être impossible de commencer immédiatement une insulinothérapie chez des patient·es de langue étrangère si aucun interprète n’est disponible. Le gliclazide (encore commercialisé sous le nom de Diamicron Uno®) constitue alors une alternative. Le médicament permet de gagner le temps nécessaire pour déterminer tranquillement le type de diabète et la prise en charge à long terme.

L’effet du gliclazide est rapide et aucun titrage de la dose n’est nécessaire. Il peut être arrêté dès que le trouble métabolique est compensé. «Le gliclazide est bien toléré. Il agit rapidement et efficacement, et son prix est abordable. Il peut cependant provoquer des hypoglycémies et ne doit donc pas être combiné à l’insuline. Il entraîne une prise de poids et son effet n’est pas durable²», a déclaré l’intervenant. C’est pourquoi le gliclazide joue désormais seulement un rôle dans des cas particuliers comme alternative temporaire à une insuline basale ou en cas de diabète de type MODY.

Déficit en insuline: tableau clinique et traitement

Un déficit en insuline est typique d’un diabète de type 1 (DT1), mais est également présent dans le DT2. Il survient souvent chez les personnes minces et en cas de diabète de longue date. Les signes cliniques typiques du déficit en insuline sont la polyurie, la polydipsie, la perte de poids ainsi qu’un trouble métabolique. Des auto-anticorps positifs (DT1), une cétonémie/cétonurie ainsi qu’un rapport peptide C/glucose (CGR) <40 indiquent également des maladies du pancréas exocrine (p.ex. pancréatite chronique).

Le traitement de première intention en cas de déficit en insuline consiste à administrer de l’insuline. Chez les patient·es atteint·es de DT2 présentant un déficit en insuline, il est possible d’initier simultanément un traitement par la metformine en association avec un GLP-1-RA. Il faut toutefois procéder à un titrage lent de ces médicaments. La dose de metformine doit être ajustée tous les 7 jours, celle du GLP-1-RA toutes les 4 semaines. En cas de trouble métabolique, les DPP-4i constituent donc une bonne alternative, car ils peuvent être administrés à pleine dose dès le début. S’il n’est pas possible d’initier un traitement par une insuline basale, l’administration de gliclazide en plus de la metformine et d’un DPP-4i est une bonne option, comme mentionné ci-dessus.

Acidocétose

Les iSGLT2 ne doivent pas être administrés en cas de déficit en insuline en raison du risque d’acidocétose. Les signes d’une acidocétose ne sont pas spécifiques. Il s’agit notamment de nausée/vomissements, de dyspnée/tachypnée, de respiration de Kussmaul, de douleurs abdominales et d’un mauvais état de santé. Les facteurs de risque sont le déficit en insuline (p.ex. premier diagnostic de DT1, diabète pancréatoprive, arrêt de l’insuline), la diminution de la gluconéogenèse (p.ex. en cas de consommation accrue d’alcool), la réduction de l’apport en glucides (p.ex. jeûne, gastro-entérite) et le stress (p.ex. opération, activité physique extrême). Le traitement de l’acidocétose comprend l’administration d’insuline et l’apport en liquide. Si la glycémie est normale, une perfusion de glucose est également nécessaire. «Les corps cétoniques dans le sang capillaire peuvent aussi être mesurés facilement dans le cabinet du médecin de premier recours», explique P. Wiesli. Il vaut la peine d’acquérir le dispositif correspondant.

Glinides: si une injection supplémentaire d’insuline en bolus est refusée

«Les glinides sont dans le principe des sulfonylurées à durée d’action courte», a expliqué P. Wiesli. Tout comme le gliclazide est une alternative à l’insuline basale à durée d’action longue, le répaglinide est une alternative à l’insuline en bolus à durée d’action courte. Il peut également être une option en cas d’insuffisance rénale. Les effets secondaires sont les mêmes que ceux des sulfonylurées (hypoglycémies, prise de poids). L’un des inconvénients des glinides est qu’elles doivent être prises à chaque repas. «C’est aussi la raison pour laquelle ces médicaments ne se sont jamais vraiment imposés, même à l’ère des sulfonylurées», ajoute le spécialiste. Le répaglinide constitue en principe une option pour les patient·es présentant une forte augmentation de la glycémie postprandiale, par exemple toujours après le dîner, et refusant une injection supplémentaire d’insuline en bolus lors de ce repas.

Les glitazones: une alternative en cas d’insulinorésistance

Une autre classe de médicaments oubliés est celle des glitazones. Elles ne sont pratiquement plus utilisées. En Suisse, la pioglitazone est encore disponible. Les effets secondaires fréquents sont la prise de poids, la rétention de liquide (œdème) et les fractures périphériques (uniquement chez les femmes). Il existe des associations avec un risque accru d’insuffisance cardiaque, d’œdème maculaire et, éventuellement, de cancer de la vessie. La recommandation générale est donc aujourd’hui d’arrêter la pioglitazone.

Dans les recommandations thérapeutiques pour le DT2 de 2024 des sociétés américaine ADA et européenne EASD, les glitazones sont toutefois mentionnées comme une autre alternative pour les patient·es présentant une maladie cardiovasculaire établie ou un risque cardiovasculaire accru après la prise de GLP-1-RA et d’iSGLT2.³ Cette recommandation se fonde sur une méta-analyse d’études prospectives portant sur la pioglitazone.⁴ Elle a mis en évidence une réduction significative de 14% du risque de MACE en 3 points (critère d’évaluation combiné infarctus du myocarde, AVC, décès cardiovasculaire) et de 23% du risque d’AVC seul. Dans la méta-analyse, aucune augmentation du nombre de cancer, de fractures en général, d’œdème maculaire et de cancer de la vessie n’a été observée. Le risque d’insuffisance cardiaque ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque était accru, de même que le risque de fractures et d’anémie chez les femmes uniquement. La pioglitazone doit uniquement être prescrite à faible dose et en association avec un SGT2i ou un GLP-1-RA, en raison de ses effets secondaires.

Elle peut constituer une alternative en cas d’insulinorésistance. P. Wiesli a toutefois recommandé de seulement prescrire la pioglitazone après avoir consulté un·e diabétologue. Elle doit être administrée à la dose la plus faible possible, l’idéal étant de l’associer à un iSGLT2 (en cas d’insuffisance cardiaque) ou à un GLP-1-RA (en cas de problèmes de poids), mais pas à l’insuline dans la mesure du possible. Les effets ne se font sentir qu’après quelques semaines.

Insulinorésistance

«Si les patient·es doivent s’injecter plus de 0,5U/kgPC d’insuline basale ou si leurs besoins quotidiens en insuline dépassent 1U/kgPC, cela indique une insulinorésistance», a expliqué P. Wiesli.Il faut également envisager une insulinorésistance en cas de rapport peptide C/glucose >100, d’inactivité physique, de traitement par des corticoïdes, de taux de triglycérides élevés ainsi que d’acanthosis nigricans. Les lipohypertrophies réduisent également l’effet de l’insuline, mais on n’observe aucune insulinorésistance.

Chez les patient·es présentant une insulinorésistance, l’insuline en bolus est plus efficace que l’insuline basale. Parfois, les insulines concentrées (p.ex. Glargine 300, Degludec 200, Lispro 200) donnent de meilleurs résultats thérapeutiques. La metformine, les iSGLT2 et les GLP-1-RA peuvent également s’avérer utiles en cas d’insulinorésistance.

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