Nouvelles voies pour les aberrations moléculaires

Dans le traitement du cancer colorectal métastatique (mCRC), l’analyse des marqueurs moléculaires avant tout traitement est essentielle pour choisir le traitement optimal.

Parmi les biomarqueurs requis figure notamment le statut des microsatellites.¹

Celui-ci peut être déterminé génétiquement (MSI-H: instabilité microsatellitaire élevée, MSS: stabilité microsatellitaire) ou par immunohistochimie (dMMR: déficience du système de réparation des mésappariements, pMMR: compétence du système de réparation des mésappariements). Il convient d’analyser ensuite le statut BRAF^V600E, puis RAS. Ce dernier ne se réfère pas à une seule mutation génétique, mais comprend un groupe de mutations «hotspot» dans les gènes KRAS et NRAS dans les exons 2 (codon 12/13), 3 (codon 59/61) ainsi que 4 (codon 117/146). Il suffisait jusqu’à présent de savoir si le gène avait muté ou non. Avec les progrès réalisés dans le développement d’inhibiteurs de RAS plus efficaces et plus ciblés, la détermination précise de la mutation de RAS (p.ex. KRAS G12C) prend de plus en plus d’importance et devrait être documentée par les pathologistes en cas de mutation de RAS. Il est également important de discuter des cas des patient·es ayant répondu au traitement dans le cadre de «tumor boards» à intervalles réguliers, soit après environ trois mois de traitement systémique, afin de ne pas passer à côté de la possibilité de recourir à des traitements locaux pour obtenir une rémission.

Le traitement de première ligne du mCRC est déterminé sur la base des résultats des tests moléculaires (Fig.1).

Fig.1: Aperçu des traitements de première ligne du cancer colorectal métastatique au fil du temps

Tumeurs MSI-H/dMMR

En cas de tumeur MSI-H, il convient d’associer le nivolumab avec l’ipilimumab en raison des excellents résultats de l’étude CheckMate-8HW.² Le pembrolizumab³ en monothérapie est également autorisé, mais il a montré un taux de PFS à 3 ans légèrement inférieur dans l’étude en question.

Tumeurs mutées BRAF^V600E

Pour les patient·es atteint·es d’une tumeur métastatique mutée BRAF^V600E, il est recommandé d’associer l’encorafénib et le cétuximab après un traitement systémique (p.ex. aussi après un traitement adjuvant), conformément à l’étude BEACON.¹ Ce schéma thérapeutique sans chimiothérapie a entraîné une amélioration significative de la réponse tumorale (2 par rapport à 20%), une prolongation de la survie sans progression médiane (mPFS; 1,5 par rapport à 4,3 mois) et une prolongation de la survie globale médiane (mOS; 5,4 par rapport à 8,4 mois) relativement à la chimiothérapie de référence.⁴

L’étude de phase III BREAKWATER a comparé l’association de mFOLFOX6, d’encorafénib et de cétuximab avec un traitement de référence en première ligne dans le mCRC. L’efficacité de l’inhibition de BRAF a une nouvelle fois été confirmée de manière impressionnante. Le taux de réponse a nettement augmenté par rapport au traitement de référence, passant de 37,4 à 65,7%; la mPFS a été prolongée de 7,1 à 12,8 mois et la mOS de 15,1 à 30,3 mois.⁵ Ce schéma thérapeutique a déjà été autorisé par la FDA et une autorisation de l’EMA est attendue pour 2026. Étant donné que l’autorisation européenne devrait uniquement concerner l’association de mFOLFOX6, d’encorafénib et de cétuximab, il est important de souligner les données déjà présentées de la cohorte 3 de l’étude BREAKWATER (bras expérimental: FOLFIRI plus encorafénib plus cétuximab). Dans ce groupe, le bras expérimental a démontré une réponse de 64,4% (par rapport à 39,2% sous traitement de référence) et une tendance à une prolongation de la mOS (HR: 0,49 avec un faible taux d’événements). Des résultats supplémentaires sur la PFS et l’OS sont attendus cette année.

Les études cliniques actuelles, telles que l’étude SEAMARK, examinent le sous-groupe des tumeurs MSI-H/dMMR et mutées BRAF^V600E, ainsi que l’efficacité de l’association d’encorafénib, de cétuximab et de pembrolizumab. L’étude SWOG S2107 analyse l’utilisation du nivolumab, de l’encorafénib et du cétuximab dans les tumeurs MSS/mutées BRAF^V600E, tandis que l’étude italienne BRICKET évalue le rechallenge de l’encorafénib et du cétuximab après un intervalle sans inhibiteur de BRAF d’au moins quatre mois.

Tumeurs mutées KRAS G12C

Bien qu’il existe déjà une étude de phase III déjà publiée ayant donné des résultats positifs (CodeBreak-300)⁶ dans le mCRC avec mutation de KRAS G12C, aucune autorisation n’a encore été accordée. Dans cette étude, l’inhibiteur de KRAS G12C sotorasib a été utilisé en association avec l’anticorps anti-EGFR panitumumab dans les lignes de traitement tardives (principalement en troisième et quatrième ligne). L’inhibition de KRAS G12C a significativement prolongé la mPFS de 2 à 5,6 mois dans le groupe de patient·es ayant reçu 960mg de sotorasib par rapport au traitement de référence.⁶ Le taux de réponse objective (ORR) est également passé de 5,7 à 26,4%. Malheureusement, cet avantage en termes de réponse et de mPFS ne s’est pas traduit par une prolongation de l’OS (HR: 0,70; p=0,20). Les raisons ne sont pas claires, mais l’arrêt de l’association sotorasib plus panitumumab peut entraîner une progression considérable de la tumeur, ce qui peut augmenter le risque de décès précoce en l’absence d’une chimiothérapie systémique immédiate. Les résultats sur l’OS manquant, l’industrie pharmaceutique n’a pas demandé d’autorisation de l’EMA. Deux grandes études de phase III sont actuellement en cours dans le traitement de première ligne du mCRC muté KRAS G12C: CodeBreaK-301 (FOLFIRI +/- bevacizumab par rapport au FOLFIRI plus sotorasib plus panitumumab) avec 450 patient·es randomisé·es et KANDELIT-012 (FOLFOX +/- bevacizumab par rapport au FOLFOX plus calderasib plus cétuximab) avec 477 patient·es randomisé·es. L’étude KRYSTAL-10 a été menée sur des patient·es présentant une progression sous traitement de référence. Elle a comparé l’association adagrasib plus cétuximab au traitement de référence par FOLFOX +/- bevacizumab. Les 420 patient·es prévu·es ont été recruté·es, mais aucune donnée n’est encore disponible.

mCRC surexprimant HER2

Depuis la publication des données de l’étude HERACLES⁷ il y a une dizaine d’années, le traitement optimal des cancers colorectaux surexprimant HER2 est devenu une question centrale. Cependant, seules des données non randomisées sont actuellement disponibles (Tab.1). Une publication récente regroupant les participants de huit études cliniques (n=1604) a montré que la surexpression de HER2 (n=81) est un marqueur pronostique pour les tumeurs RASwt, mais n’a pas de valeur prédictive concernant un traitement par des anticorps anti-EGFR.⁸ Cela soulève la question de savoir si l’activité d’un traitement ciblant HER2, observée jusqu’à présent dans les lignes de traitement tardives, peut être obtenue sous anticorps anti-EGFR.

Tab.1: Principales données publiées à ce jour sur le traitement ciblant HER2/neu

Les développements dans les substances ciblant HER2/neu au cours des dernières années sont très intéressants. Outre les anticorps monoclonaux, des ADC («antibody-drug conjugates») comme le trastuzumab déruxtécan et des anticorps bispécifiques ciblant HER2 comme le zanidatamab ou des ITK ciblant HER2 comme le sévabertinib font aujourd’hui l’objet d’études cliniques. HER2 reste donc une cible intéressante dans le traitement du mCRC, mais les données randomisées font encore défaut. L’étude de phase III MOUNTAINEER-03, qui recrute en première ligne, teste l’efficacité de FOLFOX plus trastuzumab plus tucatinib par rapport à un traitement de référence par FOLFOX +/- bevacizumab ou cétuximab. Comme seulement 5% des patient·es atteint·es de mCRC présentent une tumeur surexprimant HER2, nous continuons à recruter des participant·es pour cette étude.

Résumé

Les options thérapeutiques ciblées revêtent une importance croissante dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Il est donc essentiel de déterminer le statut MSI ainsi que les statuts mutationnels RAS et BRAF de l’ensemble des patient·es avant l’initiation du traitement. Aujourd’hui, les tumeurs MSI-H/dMMR doivent faire l’objet d’une bithérapie par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (nivolumab plus ipilimumab) en première ligne. L’association de l’oncologie de précision et de la chimiothérapie a permis d’obtenir une efficacité inattendue du traitement ciblé, en particulier dans les tumeurs mutées BRAF^V600E. Le traitement par FOLFOX plus encorafénib plus cétuximab est donc la nouvelle référence chez ces patient·es, même si l’autorisation de l’EMA n’a pas encore été accordée. Les progrès dans le domaine des inhibiteurs de KRAS sont rapides. Le traitement ciblé du mCRC muté KRAS G12C est, à mon avis, le prochain sous-groupe pour lequel nous pouvons espérer une avancée thérapeutique. Plusieurs études de phase III sont en cours. La surexpression de HER2 reste clairement un marqueur pronostique défavorable. Diverses études en cours examinent l’efficacité clinique du traitement de la surexpression de HER2 par rapport à un traitement de référence.