Directive de l’ESMO sur le mélanome uvéal

Cette directive de l’ESMO constitue la première jamais rédigée sur le mélanome uvéal. Il s’agit d’une maladie très rare, avec seulement huit cas par million de personnes chaque année.

Parmi les tumeurs de l’œil, qui sont rares d’une manière générale, le mélanome uvéal est le plus fréquent. C’est pourquoi la plupart des ophtalmologues n’en voient jamais au cours de leur carrière. Dès qu’elle atteint un stade localement avancé, cette tumeur se métastase, principalement dans le foie, et évolue donc rapidement vers une maladie systémique. C’est au plus tard à partir de ce stade que les patient·es doivent être traité·es de manière ciblée. Le traitement est le point le plus important de cette directive: son contenu diverge de celui des directives sur le mélanome de la peau, car le mélanome uvéal est une tumeur totalement différente sur le plan biologique.

Genèse et charge mutationnelle

Le mélanome de la peau est principalement induit par les UV et présente de nombreuses mutations, dont la moitié sont des mutations de BRAF typiques. Le mélanome uvéal présente en revanche une charge mutationnelle extrêmement faible, comparable à celle des tumeurs pédiatriques, car les facteurs externes ne jouent aucun rôle dans l’oncogenèse. En cas de mutations, elles concernent les gènes GNA et GNAQ, mais jamais BRAF.

Traitement et profil moléculaire

La directive porte essentiellement sur le traitement local. L’un des objectifs principaux est de préserver autant que possible la vue. Un autre aspect est le besoin de spécialisation dans le domaine des ophtalmologues et des chirurgien·nes ophtalmologues, du fait que le mélanome uvéal constitue une situation particulière. Ni les inhibiteurs de BRAF ni les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ne jouent un rôle: ils n’ont presque aucun effet sur l’œil, et, le cas échéant, celui-ci concerne uniquement un très petit sous-groupe de patient·es. C’est pourquoi les directives sur le traitement sont très différentes. Elles abordent notamment en détail les métastases hépatiques, qui touchent la plupart des personnes concernées. L’embolisation et la perfusion hépatique de cytostatiques sont par exemple recommandées et décrites.

En outre, il existe une nouvelle forme d’immunothérapie ciblant un antigène tumoral. La molécule bispécifique tébentafusp se lie aux cellules tumorales et aux lymphocytes T, et montre une grande efficacité. Une étude de phase III a conduit à son autorisation, de sorte que le tébentafusp constitue désormais une option thérapeutique dans le mélanome métastatique. La directive explique dans quelles conditions le traitement peut être utilisé et comment gérer les effets secondaires inflammatoires parfois sévères. Elle précise également que le traitement se limite aux tumeurs d’un certain type HLA: il est uniquement dirigé contre le mélanome positif à l’antigène HLA-A2. D’autres médicaments sont en cours de développement pour d’autres types HLA.

Centres spécialisés

Il est important que les médecins en cabinets adressent les patient·es atteint·es de ce mélanome à des cliniques centrales qui disposent de l’expérience suffisante. Il existe quatre ou cinq cliniques en Allemagne. Deux aspects sont importants au début du traitement: la recherche de métastases dans un premier temps et d’un type HLA-A2 dans un deuxième temps. Le traitement a lieu dans quelques centres sélectionnés; en Allemagne, il s’agit de deux cliniques situées à Essen et Berlin, où les trois quarts de tous les traitements des mélanomes uvéaux sont dispensés ou du moins suivis.

Autres études

Au niveau européen, plusieurs études randomisées sont en cours dans trois ou quatre cliniques par pays. Grâce à la centralisation via les centres spécialisés, le recrutement ne pose pas de problème. Les études actuelles de petite envergure portant sur des inhibiteurs de tyrosine kinase à large spectre mettent en évidence des taux de réponse parfois intéressants. Les périodes de suivi sont toutefois encore trop courtes pour pouvoir déjà formuler des recommandations. De nouveaux résultats sont en réalité publiés chaque année et on essaie souvent d’élaborer des stratégies thérapeutiques pour le mélanome uvéal. Malgré cela, peu d’éléments sont proches de l’autorisation ou apportent suffisamment de preuves dans les «tumor boards» moléculaires.

Mises à jour

Les directives actuelles de l’ESMO constituent un projet de longue haleine. Il y a déjà eu à plusieurs reprises des directives de niveau de preuve 1 ou S1, mais il s’agissait plutôt de consensus d’experts. Quelques études randomisées menées au cours des dix dernières années ont finalement suffi à élaborer pour la première fois une directive complète. La prochaine mise à jour n’est pas prévisible. La rareté de la maladie rend toute avancée un peu plus lente que pour d’autres tumeurs.