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Verzögerte Systemtherapie durch Komplikationen des Direktaufbaus: Auswirkungen auf die Prognose bei Mammakarzinom?
<p class="article-intro">Eine adjuvante Chemotherapie beim Mammakarzinom sollte innerhalb von vier Wochen begonnen werden, dies ist prognostisch relevant. Komplexere chirurgische Eingriffe, wie Sofortrekonstruktionen der Brust, können zwar zur Verzögerung der Systemtherapie führen, haben aber insgesamt keinen negativen Effekt auf das Gesamtüberleben. Neoadjuvante Therapiekonzepte ermöglichen einen frühzeitigen Beginn der Chemotherapie und geben Zeit für weitere Abklärungen.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Frühzeitiger Beginn der adjuvanten Chemotherapie ist wichtig (<4 Wochen post OP).</li> <li>Therapieverzögerung hat negativen Effekt auf Outcome und Überleben, insbesondere bei aggressiver Tumorbiologie (TNBC).</li> <li>Sofortrekonstruktion der Brust stellt keinen Nachteil dar hinsichtlich Gesamtüberleben, führt jedoch oft zu einem verzögerten Beginn der Systemtherapie.</li> <li>Neoadjuvantes Therapiekonzept ermöglicht mehr Zeit (OPPlanung, genetische Testung).</li> <li>Therapeutisches Gesamtkonzept erstellen, auch unter Berücksichtigung der Tumorbiologie; reibungslose interdisziplinäre Zusammenarbeit.</li> </ul> </div> <h2>Zeitlimits in der onkologischen Therapie – «time matters»</h2> <p>Zeit und das Einhalten von Zeitlimits sind ein wichtiger Faktor für eine erfolgreiche Behandlung von onkologischen Erkrankungen. Multimodale Therapiekonzepte, wie sie beim Mammakarzinom angewendet werden, stellen diesbezüglich eine Herausforderung dar. Beim Mammakarzinom sind in der Primärbehandlung verschiedene Fachspezialisten involviert. Dies erfordert eine enge Zusammenarbeit und optimale Kommunikation untereinander, um Verzögerungen im Therapieplan zu vermeiden. Am besten kann dies in einem Brustzentrum gewährleistet werden, wo die involvierten Fachspezialisten unter einem Dach zusammenarbeiten. Zeitlimits sind deshalb auch ein Qualitätskriterium für die Zertifizierung von Brustzentren.</p> <h2>Auswirkungen von Therapieverzögerungen auf die Prognose</h2> <p>Bei der Behandlung des Mammakarzinoms sind Ärzte wie auch Patienten bestrebt, eine Tumorresektion möglichst frühzeitig durchzuführen, insbesondere bei rasch progredienten Tumoren. Mit einer adjuvanten Chemotherapie kann die Prognose zusätzlich verbessert werden. Dieser Effekt zählt aber nur, wenn die Therapie innerhalb eines gewissen Zeitrahmens erfolgt. Ein verzögerter Beginn der adjuvanten Chemotherapie kann den zytotoxischen Effekt der Systemtherapie schmälern und somit die Prognose negativ beeinflussen.</p> <h2>Optimaler Zeitpunkt der adjuvanten Systemtherapie</h2> <p>Der optimale Zeitpunkt der adjuvanten Systemtherapie beim Mammakarzinom ist nicht präzise definiert und unterscheidet sich möglicherweise auch je nach Biologie und Stadium der Erkrankung. Für die Prognose ist ein frühzeitiger Beginn der Systemtherapie entscheidend. Welche Auswirkungen hat ein verzögerter Beginn der adjuvanten Chemotherapie auf die Prognose? Und wie lange ist zu lang? – Es ist schwierig, solche Fragen prospektiv zu untersuchen. Die Datenlage dazu ist dünn, denn wir generieren unser Wissen vor allem aus retrospektiven Studien und Datenbankanalysen.<br /> In den 80er-Jahren hat die International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Zeitpunkt und Dauer der adjuvanten Chemotherapie beim Mammakarzinom untersucht. Eine retrospektive Analyse von drei IBCSG-Studien (I, II, VI) zeigt, dass ein frühzeitiger Beginn der Systemtherapie innerhalb von 20 Tagen die Prognose (10 y DFS) verbessert. Dieser Effekt lag bei der Subgruppe der prämenopausalen Patientinnen mit nodal-positiven, Hormonrezeptor- negativen Mammakarzinomen vor.<sup>1</sup> Die Wichtigkeit eines frühzeitigen Beginns der adjuvanten Chemotherapie, insbesondere bei aggressiver Tumorbiologie (TNBC), bestätigt eine Untersuchung, die 2018 an der San Antonio Breast Cancer Conference gezeigt wurde. Patientinnen mit TNBC, welche die adjuvante Chemotherapie innerhalb von 30 Tagen postoperativ erhielten, hatten ein besseres Gesamtüberleben (OS) als bei einem verzögerten Therapiebeginn.<sup>2</sup> In einer grossen Datenbankanalyse zeigte sich bei Therapieverzögerung mit Chemotherapiebeginn >120 d nach Diagnosestellung ein relevant schlechteres Gesamtüberleben (OS) und zwar unabhängig von der Tumorbiologie.<sup>3</sup> Therapieverzögerungen von >4 Wochen sind mit schlechterer Prognose assoziiert, wie eine Metaanalyse zeigt.<sup>4</sup><br /> Der frühzeitige Beginn der adjuvanten Systemtherapie ist prognostisch relevant und wichtig. Gemäss ESMO-Empfehlungen sollte die adjuvante Chemotherapie bei Mammakarzinomen innerhalb von 4–6 Wochen postoperativ begonnen werden.<sup>5</sup> Bei aggressiver Biologie (TNBC, hoher Proliferationsindex) vorzugsweise innerhalb von 3–4 Wochen.</p> <h2>Risikofaktoren für verzögerten Beginn der Systemtherapie</h2> <p>Was sind Gründe für einen verzögerten Beginn der adjuvanten Chemotherapie und welche Risikofaktoren kennen wir? Das multimodale Therapiekonzept beim Mammakarzinom mit verschiedenen involvierten Fachspezialisten stellt eine Herausforderung für das Einhalten von Zeitlimits dar. Therapieverzögerungen entstehen meist aufgrund von organisatorischen Mängeln, komplexen präoperativen Abklärungen oder postoperativen Komplikationen. Als Risikofaktoren wurden die Art des chirurgischen Eingriffs (Mastektomie, Rekonstruktion), das Alter, Komorbiditäten und soziodemografische Faktoren (Wohnort, Ethnie, Herkunft, Versicherungsstatus) eruiert.<sup>6</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Gyn_1904_Weblinks_lo_gyn_1904_s12_tab_riniker.jpg" alt="" width="550" height="106" /></p> <h2>Einfluss der Operationsmethode auf Chemotherapiebeginn und Prognose</h2> <p>Wenn vom Therapiekonzept her möglich, werden Brustrekonstruktionen nach Mastektomie oft als Sofortrekonstruktion in einem Eingriff durchgeführt. Je grösser der operative Eingriff ist, desto mehr Planungszeit wird benötigt. Auch treten in Zusammenhang mit Rekonstruktionsoperationen häufiger postoperative Komplikationen wie Nachblutungen, Wundheilungsstörungen oder Infektionen auf. Dies kann zur Folge haben, dass eine teils dringend indizierte adjuvante Chemotherapie erst mit mehrwöchiger Verzögerung begonnen werden kann.<br /> Die Frage, welchen Einfluss Rekonstruktionsoperationen auf den Beginn der Systemtherapie und das Gesamtüberleben bei Brustkrebs haben, war bislang nur unzureichend untersucht.<sup>7</sup> Neue Erkenntnisse dazu liefert eine kürzlich publizierte Analyse der der National Cancer Database mit >170 000 Brustkrebspatientinnen, behandelt mit brusterhaltender Operation oder Mastektomie +/– Sofortrekonstruktion und zusätzlicher adjuvanter Chemotherapie.<sup>3</sup> Als Zeitintervalle wurden die Zeit von Diagnose – 1° Operation, Diagnose – Chemotherapie und 1° OP – Chemotherapie analysiert. Bei den brusterhaltend operierten Patientinnen konnte die adjuvante Chemotherapie am frühesten gestartet werden (median 71 d nach Diagnose), bei Mastektomien (78 d) und vor allem bei der Gruppe mit Mastektomie und Sofortrekonstruktion (84 d) dauerte dies länger. Interessanterweise kommen diese Zeitverzögerungen aber vor allem durch ein verlängertes präoperatives Zeitintervall zustande und nicht durch postoperative Komplikationen. Die Zeit von der Operation bis zum Beginn der adjuvanten Chemotherapie unterscheidet sich zwischen den Gruppen kaum. Die Gründe dafür müssen noch detaillierter analysiert werden. Die Publikation erwähnt auch nicht genauer die Art der Rekonstruktion (Silikon oder Eigengewebe) und deren Einfluss auf den Therapieplan.<br /> Komplexere Operationen, wie Sofortrekonstruktionen bei Mastektomie, bedürfen einer längeren Planungszeit und führen deshalb teils zu einem verzögerten Beginn der primären Operation und der adjuvanten Chemotherapie. Dies hat aber keinen negativen Effekt auf das Gesamtüberleben.<br /> Unabhängig von der Art der Chirurgie zeigte sich erst bei massiven Verzögerungen der Systemtherapie (>120 d nach Diagnose) ein nachteiliger Effekt hinsichtlich Gesamtüberleben. Daraus darf man aber nicht schliessen, dass ein frühzeitiger Beginn der Chemotherapie gar nicht so wichtig sei. Weiterhin gilt, dass eine adjuvante Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen postoperativ begonnen werden sollte. Mit einem neoadjuvanten Vorgehen kann ein frühzeitiger Beginn der Chemotherapie gewährleistet werden und zudem bleibt genügend Zeit für die Planung komplexer Operationen, wie dies bei Sofortrekonstruktionen oder auch bei risikoreduzierenden Mastektomien bei <em>BRCA</em>-Mutationsträgerinnen der Fall ist.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Die Therapiestrategie bei Brustkrebs wird interdisziplinär an Tumorboards festgelegt. So können alle Aspekte berücksichtigt werden, wie beispielsweise ein rasch benötigter Beginn der Systemtherapie bei aggressiver Tumorbiologie, präoperative genetische Beratung und Abklärungen, Rekonstruktionsmöglichkeiten auch in Anbetracht von Risikofaktoren und einer allfälligen Radiotherapie. Neoadjuvante Therapiekonzepte bieten mehr Zeit für solche präoperativen Abklärungen und komplexen Operationsplanungen. Sie ermöglichen den Patienten auch mehr Bedenkzeit und einen frühzeitigen Beginn der Chemotherapie. Durch eine reibungslose interdisziplinäre Zusammenarbeit kann das Einhalten von Zeitlimits und somit die beste Prognose gewährleistet werden.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Colleoni M et al.: Early start of adjuvant chemotherapy may improve treatment outcome for premenopausal breast cancer patients with tumors not expressing estrogen receptors. J Clin Oncol 2000; 18: 584-90 <strong>2</strong> Morante Z: Delayed initiation of adjuvant chemotherapy associated with worse outcomes in patients with triple-negative breast cancer. SABC 2018 <strong>3</strong> Kupstas A et al.: Effect of surgery type on time to adjuvant chemotherapy and impact of delay on breast cancer survival: a national cancer database analysis. Ann Surg Oncol 2019; 26(10): 3240-9 <strong>4</strong> Raphael M et al.: The relationship between time to initiation of adjuvat chemotherapy and survival in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2016; 160: 17-28 <strong>5</strong> Cardoso F et al.: Early breast cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2019; 30: 1194-220 <strong>6</strong> He X et al.: Risk factors for delay of adjuvant chemotherapy in non-metastatic breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis involving 186982 patients. PLoS ONE 2017; 12(3): e0173862 <strong>7</strong> Harmeling J et al.: The effect of immediate breast reconstruction on the timing of adjuvant chemotherapy: a systematic review. Breast Cancer Res Treat 2015; 153: 241-51</p>
</div>
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