Si l’on parle de plus en plus d’obésité, il ne faut pas pour autant reléguer le diabète au second plan

Le développement du diabète de type2 (DT2) peut-il s’expliquer simplement par l’obésité en tant que cause sous-jacente? D’un point de vue physiopathologique, il s’agit en effet de deux maladies distinctes. Nous allons voir ci-après pourquoi ces maladies et leur traitement sont encore trop souvent regroupés de manière automatique.

Si vous vous attendez maintenant à un article classique sur le fait que l’obésité entraîne un DT2, je vais devoir vous décevoir d’emblée. Mon objectif est de mettre en lumière ce que nous avons appris du traitement du DT2 et pourquoi cette maladie reste un tableau clinique d’une grande importance. Ce serait une simplification réductrice que de considérer le DT2 comme une simple complication de l’obésité. Du point de vue strict de la médecine de l’obésité, le DT2 pourrait être classé dans la catégorie de l’obésité clinique (stade 2 de l’échelle Edmonton Obesity Staging System). Cette classification ne rend toutefois justice ni à l’une ni à l’autre de ces maladies, et cela se vérifie chaque jour dans la pratique clinique.

Toutes les personnes souffrant d’obésité ne développent pas nécessairement un DT2

Le concept de valeur seuil individuelle de stockage de la graisse constitue un paradigme central de la médecine moderne de l’obésité: chaque individu possède une capacité maximale de stockage de la graisse dans le tissu adipeux sous-cutané. Si la valeur seuil est dépassée, l’excès de graisse est stocké de manière ectopique dans le foie, les muscles, le pancréas, le péricarde, etc. C’est précisément cette accumulation ectopique de graisse qui déclenche des complications métaboliques telles que l’insulinorésistance, la stéatohépatite et, chez les personnes présentant une prédisposition, un DT2 manifeste. Cette valeur seuil est très individuelle et dépend en partie de facteurs génétiques. Deux personnes de la même famille, ayant un IMC et un mode de vie similaires, peuvent présenter des phénotypes métaboliques totalement différents. Certaines personnes ayant un IMC de 45 ne développent aucun diabète malgré une obésité sévère, tandis que d’autres souffrent d’une hyperglycémie sévère alors que leur poids est nettement inférieur.

Un cas clinique marquant illustre bien cela: une patiente âgée de 21 ans, ayant un IMC de 41, s’est présentée en raison d’un dérèglement glycémique grave. L’examen endocrinologique n’a révélé ni syndrome de Cushing ni aucune autre cause secondaire. Ce n’est qu’après des tests génétiques qu’une mutation du gène PDX1 a été mise en évidence, expliquant la diminution de la sécrétion des cellules bêta (MODY 4). Le diabète de cette patiente n’était donc pas uniquement dû à l’obésité, mais résultait d’une prédisposition génétique: l’obésité a agi comme un accélérateur métabolique, mais n’en était pas la seule cause.

Dans la pratique clinique, cela signifie qu’un diagnostic diabétologique et, le cas échéant, génétique différencié est essentiel chez les jeunes patients présentant une évolution atypique ou ne présentant pas d’antécédents familiaux de DT2 classique. Les formes MODY, «Late-onset-Typ-1» (LADA) et monogéniques du diabète sont encore trop souvent classées à tort comme un DT2 dans la pratique clinique quotidienne, notamment en cas d’obésité.

La perte de poids comme dénominateur commun

Ce n’est pas une découverte récente que la perte de poids améliore la glycémie, mais sa mise en œuvre clinique systématique n’a longtemps pas été possible. Alors que le traitement pharmacologique du diabète était au premier plan pendant des décennies, les interventions axées sur le mode de vie, en particulier la perte de poids ciblée, n’ont souvent pas reçu suffisamment d’attention dans la pratique clinique quotidienne, notamment en raison du manque d’options thérapeutiques.

Un exemple emblématique: un patient atteint d’un DT2 de longue date et présentant un taux d’HbA_1c persistant autour de 8%, malgré plusieurs changements de traitement, a consulté un naturopathe pendant la pandémie de Covid-19. Celui-ci a prescrit un régime strict pauvre en glucides, associé à un programme de jeûne hépatique. Le taux d’HbA_1c est descendu pour la première fois à 6,5% et le traitement antidiabétique par voie orale a pu être complètement arrêté. Le patient était consterné: aucun médecin de premier recours n’avait même évoqué cette intervention auparavant. Cela a ébranlé sa confiance dans le système de santé.

Malgré le dénouement tragique de cette anecdote, le patient étant décédé des suites d’une forme sévère de Covid-19 après avoir refusé les vaccins recommandés sur les conseils du naturopathe, cela illustre le fait que la perte de poids ne faisait pas partie intégrante de la gestion du diabète dans la pratique clinique. Elle est sous-estimée et considérée comme une méthode douce ou non fondée sur des preuves, alors que les données disponibles (études DiRECT, Look AHEAD, etc.) prouvent le contraire.

Médicaments à succès

Le développement et la mise en œuvre clinique des agonistes des récepteurs du GLP-1 (sémaglutide, liraglutide, tirzépatide) ont révolutionné tant la diabétologie que la médecine de l’obésité. Pour la première fois, on dispose de substances qui permettent à la fois de réduire considérablement le taux d’HbA_1c et d’entraîner une perte de poids significative, et qui agissent ainsi de manière causale sur la physiopathologie métabolique.

En diabétologie, cela signifie que les patient·es qui présentaient jusqu’à présent des taux élevés d’HbA_1c malgré un traitement pharmacologique optimal peuvent désormais, grâce aux nouveaux «standards of care», atteindre des valeurs cibles qui semblaient auparavant inaccessibles. Il est même possible d’obtenir une rémission clinique du DT2 dans certaines situations, notamment en cas de diagnostic précoce, de fonction des cellules bêta encore intacte et de perte de poids régulière.

L’obésité permet de mieux cerner le diagnostic du DT2

Cette évolution s’accompagne toutefois d’une nouvelle responsabilité en matière de diagnostic: il convient de se poser systématiquement la question de savoir si un·e patient·e présentant un diabète nouvellement diagnostiqué et réfractaire au traitement est effectivement atteint·es de DT2, ou s’il s’agit d’une forme LADA, MODY ou d’un sous-type d’origine génétique. En effet, les patient·es ne réagissent pas tou·tes de la même manière aux traitements visant à perdre du poids.

Le DT2 n’est pas une entité homogène. Les recherches menées ces dernières années ont permis d’identifier plusieurs sous-types cliniquement pertinents, qui se distinguent par leur physiopathologie, leur profil de comorbidités et leur réponse au traitement.

Les travaux d’Ahlqvist et al. ont mis en évidence cinq groupes distincts, allant du diabète sévère avec déficit en insuline à des formes légères de diabète lié à l’âge. Cette hétérogénéité a des conséquences cliniques directes. Quelques questions pratiques se posent pour tous les médecins:

• Dans quelle mesure faut-il réduire le taux d’HbA_1c? Chez les patient·es fragiles et cachectiques, un taux d’HbA_1c compris entre 7,5 et 8% peut s’avérer plus pertinent et plus sûr qu’une valeur cible strictement conforme à la référence.

• Dans quels cas une insulinothérapie précoce est-elle indiquée? En cas de diabète de courte durée, de glucotoxicité significative et de fonction des cellules bêta encore intacte, une insulinothérapie précoce peut protéger la réserve des cellules bêta.

• Quelle classe de substances aborde la physiopathologie dominante? L’insulinorésistance, le déficit en insuline et l’accumulation ectopique de graisse nécessitent des stratégies pharmacologiques différentes.

Une stratégie thérapeutique unidimensionnelle consistant, dans un premier temps, à perdre du poids ne peut pas répondre à ces questions. L’obésité et le diabète sont des entités cliniques apparentées, mais distinctes, qui nécessitent chacune un traitement spécifique. Le succès thérapeutique du traitement pharmacologique visant à perdre du poids a entraîné une évolution de l’intérêt au sein de la communauté médicale et, en particulier, dans l’industrie. L’obésité est devenue un nouveau marché gigantesque. Cela est tout à fait légitime d’un point de vue médical et représente une véritable aubaine pour les personnes concernées. Cela comporte toutefois un risque: le diabète pourrait passer au second plan.

Sentiments mitigés face à cette évolution

Le diabète sucré constitue l’une des maladies les plus complexes, les plus lourdes de conséquences et les plus instructives de la médecine moderne. Il a révolutionné la recherche fondamentale (découverte de l’insuline, diagnostic des maladies auto-immunes, physiologie des incrétines), a permis d’affiner la réflexion clinique ainsi que de former des générations d’endocrinologues, de diabétologues, de néphrologues et de cardiologues. La tendance à faire passer le traitement de l’obésité au premier plan ne doit pas conduire à négliger l’expertise en diabétologie, à considérer les contrôles du taux d’HbA_1c comme dépassés ou à priver les patient·es atteint·es de diabète manifeste d’une prise en charge structurée, sous prétexte que l’attention dans la pratique clinique est concentrée uniquement sur le poids. Le diabète nous montre comment la vulnérabilité métabolique, la répartition de la graisse corporelle, la prédisposition génétique et le mode de vie interagissent. La «window of opportunity» pour des interventions précoces visant à réduire le poids est très pertinente pour éviter les complications.

Dans le même temps, le diabète reste bien plus qu’un simple corollaire de l’obésité. Sa complexité, son hétérogénéité et ses complications nécessitent une prise en charge spécifique, différenciée et hautement spécialisée dans chaque discipline traitant des patient·es atteint·es de diabète.

À noter pour les médecins: le DT2 et l’obésité sont des maladies étroitement liées, mais elles ne sont pas synonymes. Il convient de porter attention aux deux dans la pratique clinique. S’il est mis en œuvre de manière rigoureuse, le traitement combiné offre l’une des meilleures perspectives thérapeutiques dont nous disposons en médecine interne moderne.