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„Time in range“ als neues Behandlungsziel
<p class="article-intro">Hat HbA1c als Messlatte für die glykämische Kontrolle ausgedient? Vermutlich noch nicht ganz. Allerdings fordern Experten zunehmend die Berücksichtigung individueller Glukoseprofile in Studien und im klinischen Alltag.</p>
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<p class="article-content"><p>Vor rund einem Vierteljahrhundert wurde HbA<sub>1c</sub> von der Diabetes Control and Complications Trial Research Group als wichtige Messgröße definiert“, sagt Prof. Dr. Thomas Danne vom Kinderkrankenhaus auf der Bult in Hannover. Die Gruppe konnte zeigen, dass das HbA<sub>1c</sub> signifikant sowohl mit dem Beginn als auch dem Verlauf einer diabetischen Retinopathie korreliert.<sup>1</sup> Allerdings habe man, so Danne, aus den Daten falsche Schlüsse gezogen, indem man ein therapeutisches Ziel zwischen bestmöglicher glykämischer Kontrolle und erhöhtem Hypoglykämierisiko im Bereich von 7–7,5 % HbA<sub>1c</sub> definiert habe. Danne: „Registerdaten zeigen, dass das HbA<sub>1c</sub> heute ohne erhöhtes Hypoglykämierisiko gesenkt werden kann.“ Dafür sprechen Vergleichsdaten, die in den Jahren 2005 bis 2012 sowohl bei niedrigem als auch bei relativ hohem HbA<sub>1c</sub> eine deutliche Abnahme des Hypoglykämierisikos zeigen.<sup>2</sup> Es gibt aber Zweifel an der Qualität des Messwerts bei der Messung aus der Fingerbeere. Nach Schätzungen sind bis zu 25 % aller HbA<sub>1c</sub>-Messungen irreführend, da eine ganze Reihe von Faktoren wie Medikamente oder Komorbiditäten das Ergebnis beeinflussen kann. Gleich hohes HbA<sub>1c</sub> kann bei völlig unterschiedlichen Glukoseprofilen und damit bei völlig unterschiedlicher glykämischer Kontrolle gemessen werden.</p> <h2>Den Blutzucker kontinuierlich messen</h2> <p>Danne: „In letzter Zeit wurde von Ärzten, Forschern, Behörden und Patienten immer wieder gefordert, vom HbA<sub>1c</sub> als einzigem Marker für die glykämische Kontrolle wegzukommen. HbA<sub>1c</sub> ist ein guter Messwert auf Populationsebene und bleibt ein guter Indikator für Hyperglykämie als Risikofaktor für Diabeteskomplikationen – für eine personalisierte Diabetestherapie ist es jedoch nicht hilfreich.“ Mit „continuous glucose monitoring“ (CGM) steht eine Technologie zur Verfügung, die auch ein automatisches Monitoring von Blutzuckerprofilen über einen langen Zeitraum ermöglicht. Dies kann quasi in Echtzeit geschehen („real-time continuous glucose monitoring“, rtCGM) oder durch periodische Ablesung („intermittently-viewed continuous glucose monitoring“, iCGM, oder auch „flash glucose monitoring“, FGM).<br /> In zwei rezenten Dokumenten wird der Wert von CGM unterstrichen und ein Paradigmenwechsel im Diabetesmanagement gefordert. So schrieben Matthew Riddle, Hertzel Gerstein und William Cefalu in der Dezemberausgabe von „Diabetes Care“ von einem Wendepunkt in der Diabetestherapie, der nun durch die Verfügbarkeit von CGM erreicht worden sei.<sup>3</sup> Und Anfang 2018 veröffentlichte die amerikanische Diabetesgesellschaft ihre aktuellen Leitlinien, in denen sie festhielt, dass HbA<sub>1c</sub> keine Hinweise auf die glykämische Variabilität liefere und daher in Kombination mit dem Blutzuckerprofil bewertet werden solle.<sup>4</sup> Seitens der ATTD wurden ebenfalls 2017 Empfehlungen veröffentlicht, die auf die Limitationen von HbA<sub>1c</sub> hinweisen und dem CGM ebenso wie der Selbstmessung einen wichtigen Stellenwert im Diabetesmanagement zuweisen. Insgesamt listet das Dokument 15 Messgrößen auf, die für die glykämische Einstellung herangezogen werden können.<sup>5</sup></p> <h2>„Time in range“ als neues Behandlungsziel</h2> <p>Ein wesentlicher Vorteil von CGM liegt, so Danne, auch in der Option der grafischen Aufbereitung der Messwerte, die die Zeit im Zielbereich für Behandler und Patienten sichtbar macht. Danne: „Diese sogenannte ‚time in range‘ ist ein wichtiger neuer Outcome-Parameter.“ Gegenwärtig wird bei Patienten unter Insulintherapie der Bereich zwischen 70 und 180mg/dl als Zielbereich („Range“) betrachtet. Als strengeres Kriterium kann auch der Bereich zwischen 70 und 140mg/dl herangezogen werden, oder es können individuelle Targets vereinbart werden, die einem physiologischen Zuckerprofil näherkommen. Nicht zuletzt unterstreicht Danne auch, dass CGM die Basis für jede automatisierte Insulinverabreichung im Sinne eines „closed loop“ darstellt. Dass solche Systeme die „time in range“ verlängern, sei mittlerweile in Studien demonstriert worden. Danne weist auch darauf hin, dass viele Patienten die glykämische Variabilität spüren können und sich außerhalb der Range unwohl fühlen – auch wenn es nicht zu klinisch relevanten Events kommt.<br /> Der neue ATTD-Konsensus enthält auch eine neue Definition von Hypoglykämie auf Basis von CGM. Von einem Event wird nun gesprochen, wenn die Glukose für 15 Minuten unter einem definierten Grenzwert bleibt. Dieser beträgt z.B. für die klinisch signifikante Hypoglykämie (Level 2) 54mg/dl. Wird der Grenzwert für mehr als zwei Stunden unterschritten, so spricht man von einer prolongierten Hypoglykämie.<sup>5</sup></p> <h2>FGM: Real-World-Setting gut mit klinischem Ergebnis vergleichbar</h2> <p>Eine kostengünstige Option, ein Glukoseprofile zu erstellen, ist Flash Glucose Monitoring, bei dem Daten aktiv gescannt werden müssen und nicht automatisch und kontinuierlich an einen Reader übertragen werden. Im Rahmen der IMPACT Studie wurden Ergebnisse und Scan-Gewohnheiten von Patienten mit dem Freestyle Libre™ System untersucht. In einem im Rahmen des ATTD 2018 vorgestellten Vergleich, wurden nun die Erfahrungen aus einer Real-World-Kohorte den Ergebnissen der klinischen Studie gegenübergestellt. Für die Auswertung herangezogen wurden Daten von 4793 Usern über sechs Monate, was 12 Sensoren pro User entspricht. Eingeschlossen wurden ausschließlich Probanden mit guter glykämischer Kontrolle, entsprechend einem HbA<sub>1c</sub> unter 7,5 % . Die Studie zeigte zwischen Sensor 1 und Sensor 12 eine Reduktion der Zeit in Hypoglykämie um 12 % . Das ist gut vergleichbar mit den in IMPACT beobachteten 11 % . Die Probanden führen in IMPACT durchschnittlich 15 Scans am Tag durch. In der Real-World- Kohorte waren es 12 Scans am Tag.<sup>6</sup></p> <h2>Aktuelle Daten zur Haltbarkeit von CGM-Sensoren</h2> <p>Im Rahmen des ATTD-Kongresses wurden auch aktuelle Daten zu verschiedenen bereits verfügbaren Systemen zum kontinuierlichen Glukose-Monitoring präsentiert. So zum Beispiel zum implantierbaren Eversense<sup>®</sup> CGM System, dessen Sensoren auf eine Haltbarkeit von 90 Tagen ausgelegt sind. Um Abstoßung zu verhindern enthält der Sensor einen Ring, der geringe Mengen Dexamethason abgibt. Kürzlich wurde der Eversense<sup>®</sup>-XL-Sensor mit einer Haltbarkeit von 90 Tagen vorgestellt. Im Rahmen einer prospektiven, einarmigen Studie wurde die tatsächliche Haltbarkeit des Sensors über 180 Tage überprüft. In die Studie wurden 30 pädiatrische und sechs erwachsene Patienten aufgenommen, deren Eversense<sup>®</sup>-XL-Sensoren alle 30 Tage hinsichtlich Sicherheit und Funktion evaluiert wurden. Die Studie ergab, dass nach 90, 120, 150 und 180 Tagen die Sensoren mit einer Wahrscheinlichkeit von 97 % , 94 % , 79 % und 75 % funktionsfähig waren.<sup>7</sup></p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: ATTD 2018 – Conference on Advanced Technologie &
Treatments for Diabetes, 14.–17. Februar 2018, Wien
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-8 <strong>2</strong> Karges B et al.: Hemoglobin A1c levels and risk of severe hypoglycemia in children and young adults with type 1 diabetes from Germany and Austria: a trend analysis in a cohort of 37,539 patients between 1995 and 2012. PLoS Med 2014; 11(10): e1001742 <strong>3</strong> Riddle MC et al.: Maturation of CGM and glycemic measurements beyond HbA1c--a turning point in research and clinical decisions. Diabetes Care 2017; 40(12): 1611-3 <strong>4</strong> American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes 2018. Abridged for Primary Care Providers. Clin Diabetes 2018; 36(1): 14-37 <strong>5</strong> Danne T et al.: International Consensus on use of continuous glucose monitoring. Diabetes Care 2017; 40(12): 1631-40 <strong>6</strong> Bolinder J et al.: Comparison of flash glucose monitoring usage patterns and glycaemic outcomes in the real-world with those observed in a randomized controlled trial. ATTD 2018, ATTD8-0345 <strong>7</strong> Aronson R et al.: Longevity of an implantable CGM system during a 180 day study. ATTD 2018, ATTD8-0155</p>
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