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Stellenwert der neuen Therapien
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<p class="article-intro">Diabetes zählt zu den Hauptursachen von kardiovaskulären und renalen Erkrankungen, und im Lauf der letzten 15 Jahre haben sich die Therapien erheblich weiterentwickelt. Im Fall einer Niereninsuffizienz besteht ein bedeutendes Risiko für eine behandlungsbedingte Hypoglykämie. Ausserdem geht die Niereninsuffizienz mit einem deutlichen Anstieg des kardiovaskulären Risikos einher. Neue Wirkstoffe wie Inhibitoren des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2) und GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-)Rezeptoragonisten bieten zahlreiche Vorteile, denn sie senken nicht nur das kardiovaskuläre Risiko, sondern wirken auch dem Fortschreiten der diabetischen Nephropathie entgegen.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die neuen Antidiabetika haben einen hohen Stellenwert für die Prävention der diabetischen Nephropathie und sind einfach anzuwenden.</li> <li>SGLT2-Inhibitoren sollten bei jeglichem Auftreten einer Albuminurie oder im Fall eines renalen Risikos (arterielle Hypertonie, Hyperfiltration usw.) unter Weiterbehandlung mit RAAS-Hemmern bevorzugt gegeben werden. Diese Arzneimittel wurden bei einer eGFR von < 45 ml/min/1,73 m<sup>2</sup> in der Schweiz bislang noch nicht evaluiert.</li> <li>GLP-1-Analoga bieten einen erheblichen CV Nutzen und sind offenbar selbst bei einer hochgradigen CKD sicher, auch wenn solche Patienten in Studien unterrepräsentiert sind. Ihre nierenschützende Wirkung beruht auf einer Verminderung der Albuminurie und weniger auf einer Verringerung der extrarenalen Substitutionstherapie.</li> </ul> </div> <p>Die weltweite Prävalenz des Typ-2-Diabetes dürfte sich bis zum Jahr 2030 auf mehr als 400 Millionen Menschen belaufen.<sup>1</sup> Die Diabeteskomplikationen sind vielfältig, und bei etwa jedem dritten Diabetespatienten liegt eine diabetische Nephropathie vor – eine der Hauptursachen für die dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz («end-stage renal disease», ESRD) in der Schweiz.<sup>2</sup><br /> Mit den bisher zur Blutzuckersenkung eingesetzten antidiabetischen Behandlungen (Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glitazone) konnten mikrovaskuläre Komplikationen zwar verhindert oder zumindest aufgehalten werden, doch hat sich keinerlei Senkung des kardiovaskulären (CV) Mortalitätsrisikos gezeigt. Bei diesen Arzneimitteln kommt hinzu, dass Glitazone angesichts der Zunahme von kardiovaskulären Komplikationen in der Schweiz so gut wie nicht mehr verschrieben werden. Pioglitazon kann laut Kompendium zwar noch empfohlen werden, angesichts des assoziierten Risikos eines Harnblasenkarzinoms allerdings nur für eine begrenzte Behandlungsdauer von maximal zwei Jahren. Eine frühzeitige Erkennung einer diabetischen Nephropathie ist unerlässlich, um die Versorgung von Diabetespatienten zu verbessern und ein Fortschreiten zur ESRD sowie CV Komplikationen zu verhindern.</p> <h2>Diabetische Nephropathie und Screening</h2> <p>Die diabetische Nephropathie ist durch eine Verschlechterung der Nierenfunktion (Verminderung der glomerulären Filtrationsrate, GFR), eine Albuminurie (in einem Viertel der Fälle nicht vorliegend), eine arterielle Hypertonie und eine Zunahme des CV Risikos gekennzeichnet. In der sehr frühen Erkrankungsphase zeigt sich klassischerweise eine renale Hyperfiltration. Das Screening beinhaltet daher eine Messung des Serumkreatinins und eine chemische Urinanalyse mit Bestimmung des Albumin/ Kreatinin-Quotienten. Eine Mikroalbuminurie liegt vor, wenn der Quotient bei 30–300 mg/g liegt (dies entspricht dem KDIGO-Stadium A2 mit erhöhtem Risiko einer CV Erkrankung); von einer Makroalbuminurie hingegen wird ab einem Quotienten von 300 mg/g gesprochen (KDIGO-Stadium A3 mit Risiko eines Fortschreitens zur ESRD). Hier ist zu beachten, dass diabetische Nephropathien bei Typ-2-Diabetes in mindestens einem Drittel der Fälle nicht proteinurisch sind und dass eine negative Albuminurie eine diabetische Nephropathie mit Erhöhung des Serumkreatinins nicht ausschliesst und ebenfalls abgeklärt werden muss.<br /> Es ist gut dokumentiert, dass Hemmer des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) bei einer bestehenden Albuminurie das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie vermindern.<sup>3–5</sup> Die seit dem Jahr 2001 unternommenen Versuche, eine ähnliche Wirkung von antidiabetischen Arzneimitteln nachzuweisen, sind erfolglos geblieben.<br /> Eine der Hypothesen zur Pathophysiologie der diabetischen Nephropathie besagt, dass eine glomeruläre Hyperfiltration auf dem Boden einer Hyperglykämie zu hämodynamischen Veränderungen mit Weitung der afferenten Arteriole in Verbindung mit einer gesteigerten Rückresorption von Zucker und Salz in den proximalen Tubuli und damit zu einer Aktivierung des tubuloglomerulären Feedbacks führt. Dies kann durch Gabe eines SGLT2-Inhibitors (SGLT2-I) korrigiert werden, da die proximale Resorption von Natrium reduziert wird und dessen Konzentration an der Macula densa im distalen Tubulus steigt. Dies hat eine Verminderung des tubuloglomerulären Feedbacks mit Reduktion der glomerulären Filtration durch Konstriktion der afferenten Arteriole zur Folge (Abb. 1). Die Hemmung des SGLT2 verhindert daher die glomeruläre Hyperfiltration unabhängig von der blutzuckersenkenden Wirkung.<sup>2</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s71_abb1_deseigneux.jpg" alt="" width="1418" height="1056" /></p> <h2>SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine): Auswertung der Literatur</h2> <p>SGLT2-I führen zu einer erhöhten renalen Glukoseausscheidung, indem sie die Glukoserückresorption in den proximalen Tubuli hemmen. Neben der Wirkung auf den HbA<sub>1c</sub>-Wert und der Verminderung des arteriellen Blutdrucks (durch einen natriuretischen Effekt) und des Körpergewichts (1–2 kg) wurde in zahlreichen neueren Studien auch die nierenschützende Wirkung der SGLT2-I untersucht.<sup>7</sup> Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA fordert seit dem Jahr 2008 für alle Antidiabetika eine Analyse der CV Sicherheit. Diese Analysen haben nicht nur die CV Sicherheit der SGLT2-I belegt, sondern auch ihren potenziellen Zusatznutzen im Sinne eines CV Schutzes.<br /> In der Studie EMPA-REG OUTCOME konnte tatsächlich ein Nutzen von Empagliflozin in der Sekundärprävention nachgewiesen werden, bestehend aus einer Verminderung von schweren CV Ereignissen (3P-MACE, «major adverse cardiovascular events», d. h. nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder CV Mortalität) und einer Verringerung von Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz. Es zeigte sich aber auch eine nierenschützende Wirkung: Das Risiko eines Fortschreitens der Albuminurie von Stadium A2 zu A3, einer Verdoppelung des Kreatininspiegels sowie des Beginns einer Dialyse war unter Empagliflozin reduziert.<sup>8</sup><br /> Auch in den Studien CANVAS und CANVAS- R hat sich unter Canagliflozin eine Reduktion des Endpunkts 3P-MACE gezeigt, jedoch ohne Reduktion der CV Mortalität.<sup>9</sup> Die nierenschützenden Wirkungen konnten mit einer Verminderung der Albuminurie und des Risikos der kombinierten renalen Endpunkte (Verminderung der GFR um 40 %, Notwendigkeit des Beginns einer Dialyse oder renale Mortalität) bestätigt werden.<br /> In einer Metaanalyse der beiden oben genannten Studien sowie der Studie DECLARE-TIMI 58 (zur Bewertung der CV Sicherheit von Dapagliflozin unter Ausschluss von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz [CKD]) zeigten sich eine Verminderung von 3P-MACE-Ereignissen bei Patienten in der Sekundärprävention sowie eine signifikante Verringerung von Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und eine signifikante Wirkung bei den kombinierten renalen Endpunkten.<sup>10, 11</sup><br /> Und schliesslich wurden in die Studie CREDENCE, publiziert im Juni 2019, insgesamt 4401 Patienten mit Typ-2-Diabetes, einer CKD (GFR 30–< 90 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>) und Albuminurie (> 300 mg/g) aufgenommen und randomisiert einer doppelt verblindeten Behandlung mit Canagliflozin bzw. Placebo zusammen mit einem RAAS-Hemmer zugeteilt. 60 % der Patienten wiesen eine GFR zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m<sup>2</sup> auf.<sup>12</sup> Der primäre Endpunkt bestand in der Kombination aus terminaler Niereninsuffizienz (Dialyse während mindestens 30 Tagen, Transplantation oder GFR < 15 ml/min/1,73 m<sup>2</sup> während ≥ 30 Tagen), Verdoppelung des Serumkreatinins während ≥ 30 Tagen oder CV oder renaler Mortalität. Die Studie wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,6 Jahren vorzeitig beendet, nachdem in der Canagliflozin-Gruppe eine Reduktion des relativen Risikos des primären Endpunkts um 30 % festgestellt wurde.<br /> Von den erwarteten Nebenwirkungen trat eine euglykämische Ketoazidose in der Behandlungsgruppe häufiger auf, die Inzidenz war jedoch niedrig (2,2 vs. 0,2/1000 Patientenjahre). Zudem wurde das in der CANVAS-Studie beobachtete erhöhte Amputationsrisiko in dieser Studie nicht verzeichnet.<br /> Obwohl die blutzuckersenkende Wirkung von SGLT2-I mit abnehmender Nierenfunktion schwächer wird, ist ihre nierenschützende Wirkung vielversprechend, selbst in fortgeschrittenen Stadien der CKD. Die Anwendung von Canagliflozin, Empagliflozin und Dapagliflozin wird im Kompendium bis zum Stadium 3a der CKD empfohlen (GFR > 45–60 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>). Diese letztgenannte Studie sollte uns veranlassen, die Anwendung von Canagliflozin bis zum Stadium 3b (GFR 30–45 ml/ min/1,73 m<sup>2</sup>) zu beobachten. Derzeit laufen mehrere Studien, in denen die Wirkung dieser Arzneimittel bei einer Nierenfunktion von < 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup> beurteilt wird und die Aufschluss über die Sicherheit und Nützlichkeit dieser Medikamente in weiter fortgeschrittenen Stadien geben werden.<br /> Bei diesen Therapien ist dennoch Vorsicht geboten, insbesondere wenn das Risiko einer Hypovolämie besteht (Dehydrierung, Diuretika, Diarrhö oder Erbrechen) oder im Fall von wiederkehrenden urogenitalen Infekten. Zudem müssen diese Medikamente abgesetzt werden, wenn Patienten Nahrungskarenz halten müssen oder an interkurrenten Erkrankungen leiden, um das Risiko einer euglykämischen Ketoazidose möglichst gering zu halten. Darüber hinaus sollte von dieser Behandlung abgesehen werden, wenn ein Diabetes vom Typ LADA («latent autoimmune diabetes in adults») vermutet oder bestätigt wird.</p> <h2>GLP-1-Rezeptoragonisten</h2> <p>Das «glucagon-like peptide-1» (GLP-1) gehört zu den Inkretinen. Dabei handelt es sich um Hormone, die auf zentraler Ebene im Hypothalamus einen Effekt im Sinne eines vorzeitigen Sättigungsgefühls haben (und so den Appetit mindern), die Magenentleerung verlangsamen, die Insulinausschüttung steigern und die Produktion von Glukagon in der Bauchspeicheldrüse senken, was zu einer besseren Blutzuckerkontrolle und zu einer Gewichtsabnahme führt. GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1- RA) werden subkutan verabreicht und sind bei Übergewicht oder Adipositas (BMI > 28 kg/m<sup>2</sup>) angezeigt. Die verschiedenen erhältlichen Wirkstoffe unterscheiden sich hinsichtlich der Dauer ihrer Wirkung (kurz versus lang wirksam). Kurz wirksame Arzneimittel (wie Exenatid [das 60 Minuten vor jeder Mahlzeit verabreicht wird] oder Lixisenatid [1 x/d]) sind zu bevorzugen, um postprandiale Blutzuckerreaktionen zu vermindern. Dagegen haben lang wirksame GLP-1-RA einen günstigen Effekt auf die präprandialen Blutzuckerspiegel. Als lang wirksame GLP-1-RA seien an dieser Stelle Liraglutid (1 x/d) sowie Dulaglutid, Semaglutid und Exenatid LAR genannt, die 1 x/Woche angewendet werden.<br /> Im Rahmen der multizentrischen (410 Prüfzentren in 32 Ländern), doppelblinden Studie LEADER erfolgte ein Vergleich zwischen Liraglutid als Zusatz zur Standardbehandlung und Placebo bei 9340 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem hohen kardiovaskulären Risiko. Die mediane Nachbeobachtung belief sich auf 3,8 Jahre. Die Ergebnisse zeigen einen Nutzen hinsichtlich des Endpunkts 3P-MACE (Reduktion von CV Mortalität, nicht tödlichen Myokardinfarkten und nicht tödlichen Schlaganfällen). Die Verminderung des CV Risikos wurde auch bei Patienten mit CKD (GFR < 60 ml/min) beobachtet.<sup>13</sup><br /> In der Studie SUSTAIN 6 mit Semaglutid hat sich – über die Verminderung des Risikos eines Fortschreitens zur CKD zusammen mit einer Verminderung der Albuminurie hinaus – der Nutzen bezüglich der CV Endpunkte bestätigt. Der renale Nutzen der GLP-1-RA ist wahrscheinlich auf die Verminderung von CV Risikofaktoren zurückzuführen, d. h. Gewichtsabnahme, Verminderung des LDL-Cholesterins, Auswirkungen des Blutdrucks auf die Steigerung der Natriurese und Gefässdilatation sowie Verbesserung der Blutzuckerkontrolle. Auch eine mögliche antiinflammatorische Wirkung wurde beobachtet.<sup>14</sup><br /> In der Studie AWARD-7 schliesslich hat sich bei Patienten mit CKD des Stadiums 3–4 (GFR 15–60 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>) eine gute Anwendungssicherheit von Dulaglutid gezeigt. Dulaglutid hat sich gegenüber Insulin bezüglich der Blutzuckerkontrolle als nicht unterlegen und bezüglich der Verminderung von Hypoglykämien als überlegen erwiesen. Bei Patienten unter Dulaglutid war zudem ein weniger rascher Abfall der GFR zu verzeichnen, vor allem bei einer Albuminurie des Stadiums A3.<sup>15</sup><br /> Als Nebenwirkungen von GLP-1-RA sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö zu nennen, die häufig zum Behandlungsabbruch führen. In retrospektiven Studien, die jedoch einen Bias aufwiesen, wurde über das Auftreten von Pankreatitis oder Pankreaskarzinomen berichtet. Diese Befunde konnten in prospektiven Sicherheitsstudien nicht bestätigt werden. Dennoch sollte diese Medikamentenklasse bei Patienten, bei denen das Risiko einer Pankreatitis besteht, vorsichtshalber bis auf Weiteres vermieden werden.<sup>13, 16, 17</sup></p> <h2>Fazit</h2> <p>Aktuell stehen uns zwei neue Arzneimittelklassen zur Verfügung, die für Patienten mit diabetischer Nephropathie bzw. einem entsprechenden Risiko derartiger Komplikationen einen hohen Stellenwert haben.<br /> SGLT2-I haben eine kardioprotektive Wirkung in der Sekundärprävention und eine nierenschützende Wirkung in allen bisher untersuchten Populationen gezeigt, so auch bei Patienten mit einer dokumentierten Veränderung der Nierenfunktion. Medikamente dieser Klasse induzieren keine Hypoglykämien, allerdings muss das Risiko einer euglykämischen Ketoazidose im Blick behalten werden.<br /> GLP-1-RA zeichnen sich vor allem durch einen CV Nutzen aus und können auch bei fortgeschrittener CKD angewendet werden. Sie sind nicht mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko assoziiert.<br /> Die Kombination eines SGLT2-I und eines GLP-1-RA stellt einen interessanten und komplementären Ansatz dar. In der randomisierten Studie SUSTAIN 9 wurde die zusätzliche Gabe von Semaglutid bei Patienten unter Behandlung mit einem SGLT2-I evaluiert. Die Kombination ging gegenüber der alleinigen Gabe von SGLT2-I mit einer zusätzlichen Reduktion des HbA<sub>1c</sub>-Werts von etwa 1,4 % einher, verbunden mit einer zusätzlichen Gewichtsabnahme von 3,8 kg nach 30 Wochen. 18 Allerdings ist anzumerken, dass die Kosten dieser Kombination derzeit von den Krankenkassen nicht obligatorisch übernommen werden. Vor der Verschreibung ist es daher notwendig, einen begründeten Antrag bei der Krankenkasse des Patienten zu stellen, damit die Kostenübernahme für diese Medikamentenkombination garantiert ist.<br /> Unter Berücksichtigung der Vorsichtsmassnahmen sind diese beiden Arzneimittelklassen im Fall eines renalen und CV Risikos zu bevorzugen und haben aktuell – nach lebensstil- und ernährungsbezogenen Massnahmen und Metformin – einen Stellenwert als Zweitlinientherapie.</p></p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Chen L et al.: Nat Rev Endocrinol 2011; 8: 228-36 <strong>2</strong> De Nicola L et al.: Am J Kidney Dis 2014; 64: 16-24 <strong>3</strong> Lewis EJ et al.: N Engl J Med 1993; 329: 1456-62 <strong>4</strong> Lewis EJ et al.: N Engl J Med 2001; 345: 851-60 <strong>5</strong> Brenner BM et al.: N Engl J Med 2001; 345: 861-9 <strong>6</strong> Maltese G et al.: Br J Diabetes Vasc Dis 2015; 15: 114-8 <strong>7</strong> Musso G et al.: Ann Med 2012; 44: 375-93 <strong>8</strong> Zinman B et al.: N Engl J Med 2015; 373: 2117-28 <strong>9</strong> Neal B et al.: N Engl J Med 2017; 377: 644-57 <strong>10</strong> Zelniker TA et al.: Lancet 2019; 393: 31-9 <strong>11</strong> Wiviott SD et al.: N Engl J Med 2019; 380: 347-57 <strong>12</strong> Perkovic V et al.: N Engl J Med 2019; 380: 2295-306 <strong>13</strong> Marso SP et al.: N Engl J Med 2016; 375: 311-22 <strong>14</strong> Marso SP et al.: N Engl J Med 2016; 375: 1834-44 <strong>15</strong> Tuttle KR et al.: Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605-17 <strong>16</strong> Holman RR et al.: N Engl J Med 2017; 377: 1228-39 <strong>17</strong> Pfeffer MA et al.: N Engl J Med 2015; 373: 2247-57 <strong>18</strong> Zinman B et al.: Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 356-67</p>
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