Nicht alkoholische Fettlebererkrankung – die „neue“ Volkskrankheit

Jatros

Autor:

Dr. Avida Hayat-Khayyati

Fachärztin für Innere Medizin, Klinik Interne 2, Kepler Universitätsklinikum GmbH, Med Campus III, Linz E-Mail: Avida.Hayat-Khayyati@AKH.Linz.at <a href="http://www.kepleruniklinikum.at" target="_blank">www.kepleruniklinikum.at</a>

07.07.2016

Nach dem Lesen des folgenden Artikels werden Sie den Unterschied zwischen NAFL und NASH verstehen, „patients at risk“ frühzeitig erkennen und die diagnostischen Schritte zielgerecht einsetzen. Darüber hinaus werden Sie Ihre Patienten zu mehr Lifestylemodifikation ermuntern. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die Prävalenz der nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) steigt zusehends.</li> <li>NAFLD ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.</li> <li>Die Histologie bleibt bei der Differenzierung zwischen NAFL und NASH der Goldstandard.</li> <li>Die Basis der Therapiepyramide bildet nach wie vor die Lifestylemodifikation.</li> </ul> </div> <h2>NAFLD und NASH</h2> Das Akronym NAFLD steht für die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (&bdquo;non-alcoholic fatty liver disease“) und wird als lichtmikroskopisch fassbare Einlagerung von Lipiden in das Zytoplasma der Hepatozyten bezeichnet. Dabei sind ein signifikanter Alkoholkonsum (Mann >30g/d, Frau >20g/d)1 und sekundäre Steatosen auszuschließen (Tab. 1). Während eine einfache Steatose (&bdquo;non-alcoholic fatty liver“ = NAFL) ein geringes Potenzial zur Progression zeigt und in ca. 80 % der diagnostizierten Fälle auftritt, geht eine von der NAFL abzugrenzende NASH (&bdquo;non-alcoholic steatohepatitis“) mit einer raschen Progression einher. Bei der NASH handelt es sich um die aggressive Form der NAFLD, welche bei ca. 20 % der Fälle vorkommt. 2009 war die NASH-induzierte Zirrhose die dritthäufigste Indikation für eine Lebertransplantation (LTX). Aufgrund des veränderten Lebensstils sowie der erhöhten Energiezufuhr, aber auch bei immer effektiveren Therapiemaßnahmen gegen Hepatitis-C-Infektionen, wird diese nicht maligne Grunderkrankung mit der größten Wachstumstendenz2 ab 2020 vermutlich die häufigste LTX-Indikation darstellen.3 Abgesehen von der leberspezifischen Mortalität und Morbidität ist NAFLD ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen,4 welche an erster Stelle der Todesursachen bei diesen Patienten stehen5. <h2>Prävalenz und sekundäre Ursachen</h2> Da die Diagnose einer NASH auf histologischen Veränderungen basiert und eine Leberbiopsie in populationsbasierten Studien nicht durchgeführt wird, können keine genauen Prävalenzdaten angegeben werden. In einer Studie an Leberlebendspendern wurde die Prävalenz der NASH mit 2,2–15 % angegeben.6 Bei einer sonografisch nachgewiesenen NAFLD liegt sie zwischen 17–46 % und variiert innerhalb der untersuchten Population und in Abhängigkeit von der Ethnizität und der verwendeten diagnostischen Modalität.7 Mit jedem zusätzlichen Risikofaktor wie der Adipositas oder dem metabolischen Syndrom steigt die Prävalenz dramatisch an. In einer multivariaten Analyse wurde gezeigt, dass T2D und Adipositas unabhängige Risikofaktoren für die NAFLD sind.8 Sekundäre Ursachen einer Fettlebererkrankung können metabolischer oder alimentärer Natur sein. Einige Medikamente wie die Valproinsäure, Amiodaron oder Methotrexat können zur Fettleber führen. Die Hepatitis-C-Infektion, insbesondere Genotyp 3, scheint direkt steatogen zu wirken, bei Genotyp 1 geht man von einer Insulinresistenz aus.9 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Diabetes_1603_Weblinks_Seite13_1.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Von NAFLD zu NASH</h2> Die Pathophysiologie der Insulinresistenz spielt bei &bdquo;patients at risk“ eine große Rolle. Adipositas und Insulinresistenz spielen eine besondere Rolle bei der Progression der NAFL zur NASH. Ein Ungleichgewicht zwischen hepatischer Lipidaufnahme, Lipidbildung und Lipidabgabe aus der Leber resultiert in eine Fettleber. Der Hauptanteil dieser Lipide stammt aus der Lipolyse der Adipozyten.10 Ursache dafür ist ein dysfunktionales Fettgewebe, welches durch die Hypoxämie bei pathologischer Fettgewebsexpansion zustande kommt. Während eine &bdquo;physiologische“ Gewichtszunahme mit adäquater Vaskularisation keine Lipolyse verursacht, führt eine &bdquo;pathologische“ Gewichtszunahme mit Hypoxämie zur Infiltration von Immunzellen mit Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wie TNF-alpha und IL-6. Dadurch wird die Lipolyse stimuliert und die Betaoxidation herabgesetzt. Durch die hepatische Insulinresistenz11 wird die De-novo-Lipogenese in Gang gesetzt. Die genannten Faktoren sind ein Resultat der Hyperinsulinämie verursacht durch den erhöhten Substratzufluss (Glukose, Fettsäure) und körperliche Inaktivität. Bei fehlender Speicherkapazität der überflüssigen Lipide werden diese in den Organen gespeichert, wo sie normalerweise nicht sein dürfen, insbesondere im Bauchraum und hier an erster Stelle in der Leber. In einem weiteren Schritt kommt es zur Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen, welche gemeinsam mit den o.g. proinflammatorischen Zytokinen die hepatischen Stellatzellen aktivieren und den Fibroseprozess in Gang setzen. Letztlich kommt es durch den oxidativ-entzündlichen Prozess zur Zerstörung des Lebergewebes und Ausbildung narbiger Strukturen, welche in eine Zirrhose münden.12 <h2>Diagnose der NASH</h2> Die Diagnose der NASH basiert auf histologischen Veränderungen. Eine NAFLD kann mit verschiedenen nicht invasiven diagnostischen Modalitäten nachgewiesen werden, für die Differenzierung zwischen NAFL und NASH ist die Histologie nach wie vor der Goldstandard. Dabei sind eine Verfettung >5 % , eine Ballonierung und eine lobuläre Infiltration mit neutrophilen Granulozyten und Lymphozyten von besonderer Bedeutung. Ein weiteres morphologisches Kennzeichen ist der Nachweis von Mallory-Denk Bodies (MDB), die sehr wohl auch bei ASH – dort in größeren Mengen – vorkommen können. Die Tatsache, dass die histologischen Veränderungen einer ASH und NASH sich ähneln und nur ein kleiner Prozentsatz der Bevölkerung absolut alkoholabstinent ist, erschwert die Differenzierung zwischen ASH und NASH.13 Die Schwelle eines signifikanten Alkoholkonsums wird beim Mann >30g/d und bei der Frau >20g/d angenommen.14 Die histologische Probengewinnung aus der Leber mag Goldstandard sein, birgt aber eine gewisse Problematik wie z.B. die fehlende Akzeptanz der Patienten. Die Komplikationsrate des invasiven Prozesses ist zwar mit 0,3–1 % sehr niedrig, kann aber bei 0,1–0,5 % dieser Fälle tödlich verlaufen.15–17 Nicht zu vergessen sind die Probleme der Interobserver-Variabilität und der hohen Kosten in der klinischen Praxis. Um die genannten Faktoren zu vermeiden, kann man auf nicht invasive Parameter zurückgreifen. Zur Beurteilung der Steatose eignet sich die transabdominelle Sonografie am besten und ist als primäre Bildgebung bei Patienten mit Verdacht auf NAFLD einzusetzen. Die Sonografie kann nicht zwischen einer NAFL und einer NASH unterscheiden, ihre Sensitivität sinkt bei geringerem Verfettungsgrad und wird bei einer mikrovesikulären Steatose unterschätzt. Zur Einschätzung des Fibrosegrades ist der NFS (NAFLD Fibrosis Score) am intensivsten evaluiert und besteht aus Alter, BMI, Glukose, Thrombozytenzahl, Albumin und AST/ALT-Quotient. Der NFS kann im Internet kostenfrei berechnet werden.* Immer mehr Anwendung in der klinischen Praxis findet die transiente Elastografie zur Beurteilung des Fibrosegrades bei chronischer Lebererkrankung. Die diagnostische Genauigkeit ist umso höher, je fortgeschrittener die Fibrose ist und liegt für die Diagnose einer Zirrhose bei 94–96 % .18 Ein weiterer Serummarker zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose ist der ebenfalls kostenfrei und online erhältliche FIB4 Score.** Dieser Test hat eine diagnostische Genauigkeit von 80 % für die Diagnose einer fortgeschrittenen Leberfibrose.19 Bekannterweise korreliert die Höhe der Transaminasen nicht mit der Schwere der Erkrankung. Die Transaminasen können selbst bei einer fortgeschrittenen Lebererkrankung völlig normal sein. Es gibt mittlerweile einige Workflows bei Verdacht auf NAFLD, die in den DGVS-Guidelines und den kürzlich publizierten EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease zu finden sind. Für die Risikostratifizierung und Frage der Leberbiopsie siehe Abbildung 1. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Diabetes_1603_Weblinks_Seite13_2.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Management der NAFLD</h2> Für das Management der NAFLD gibt es eine klare Empfehlung der bereits erwähnten und kürzlich publizierten EASL-EASD-EASO-Guidelines. Darin wird die medikamentöse Therapie einer fortgeschrittenen Fibrose, aber auch der sogenannten &bdquo;patients at risk“ (Alter >50, metabolisches Syndrom, DM, Adipositas) propagiert. Dennoch wird darauf hingewiesen, dass die Verwendung sämtlicher derzeit am Markt befindlicher medikamentöser Therapien als &bdquo;off-label use“ gilt, da sich viele dieser Targets noch in Phase-III-Studien befinden. Somit bleibt an der Basis der Therapiepyramide nach wie vor die Veränderung des Lebensstils durch Bewegung und Ernährungsumstellung, welche eine im Mittel 40 % ige Reduktion des hepatalen Fettanteils mit sich bringt (20–80 % ige Reduktion des Fettanteils der Leber!).20 Die Kombination von Ausdauer- (>150 min./Woche moderate oder >75 min./Woche erhöhte Belastung) und Krafttraining (2x/Woche unter Einbeziehung aller großen Muskelgruppen an Maschinen) hat die besten Resultate gezeigt.21 Für die Ernährungsumstellung gilt das Gesetz der hypokalorischen Energiezufuhr in jeder Art von Diät. Es können sowohl fettreduzierte, kohlenhydratbetonte Kostformen (<30 % Energie Fett; &bdquo;Low fat“-Diäten) als auch kohlenhydratreduzierte Kostformen mit hohem Protein- und Fettgehalt (<40 % Energie Kohlenhydrate; &bdquo;Low carb“-Diäten) eingesetzt werden.22 Eine 7–10 % ige Gewichtsreduktion ist mit histologischer Verbesserung der NASH assoziiert.23 Für die medikamentöse Therapie kann in besonderen Fällen der Einsatz von Vitamin E (800IU/d) bei nicht diabetischen, nicht zirrhotischen NASH-Patienten sinnvoll sein. α-Tocopherol ist ein Antioxidans, welches zur Verbesserung der Steatose und der lobulären Infiltration führt. Eine Fibroseverbesserung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.24, 25 Nicht zu vergessen und bedenklich sind die mit langfristigem Einsatz von hoch dosiertem Vitamin E verbundenen Komplikationen wie intrazerebrale Hämorrhagien und erhöhtes Risiko für Prostatakrebs, welche den Einsatz von diesen Antioxidanzien erschweren.25 Pioglitazon ist für die Therapie der NASH bei T2D am besten geeignet und erhöht bekanntlich die Insulinsensitivität. In der PIVENS-Studie konnte eine Überlegenheit des Insulinsensitizers gegenüber Placebo nachgewiesen werden. Trotz histologischer Verbesserung konnte kein Gewinn im Hinblick auf den Fibrosegrad nachgewiesen werden.26 Erwähnenswert sind auch hier die bekannten Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen und die Herzinsuffizienz, welche den Einsatz dieser Stoffklasse in der klinischen Praxis nicht unbedenklich macht. Ein Hoffnungsträger für die Zukunft ist die Obeticholsäure, ein Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist, dessen Verwendung in T2D zur Verbesserung der Insulinresistenz und bei 72-wöchiger Therapie zur Fibroseverbesserung geführt hat.27, 28 Leider wurden unter Obeticholsäure eine Erhöhung des LDL-Spiegels und ein ausgeprägter Pruritus beobachtet. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie mit der größeren Population sind abzuwarten. Liraglutid, ein Inkretinmimetikum, hat in einer kleinen Pilotstudie an Typ-II-Diabetikern die Histologie der NASH verbessert und keine Fibroseverschlechterung gebracht.29 Für eine klare Empfehlung sind jedoch mehr Daten notwendig. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Zusammenfassend steigt die Prävalenz der NAFLD mit der Progression der weltweiten Adipositasepidemie kontinuierlich an. Eine wirksame medikamentöse Therapie fehlt nach wie vor, weswegen die effektivste Therapie aus adäquater Ernährungsumstellung und körperlicher Bewegung besteht. &bdquo;Patients at risk“ sollen früh erkannt und einer engmaschigen Verlaufskontrolle zugeführt werden. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Ratziu V et al: A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol 2010; 53(2): 372-84. doi: 10.1016/j.jhep.2010.04.008. Epub 2010 May 7 2 Kemmer N et al: Nonalcoholic fatty liver disease epidemic and its implications for liver transplantation. Transplantation 2013; 96(10): 860-2. doi: 10.1097/01.TP.0000436723.59879.01 3 Wong RJ et al: Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology 2015; 148(3): 547-55. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.11.039. Epub 2014 Nov 25 4 Targher G et al: Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010; 363(14): 1341-50. doi: 10.1056/NEJMra0912063 5 Musso G et al: Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med 2011; 43(8): 617-49. doi: 10.3109/ 07853890. 2010.518623. Epub 2010 Nov 2 6 Minervini MI et al: Liver biopsy findings from healthy potential living liver donors: reasons for disqualification, silent diseases and correlation with liver injury tests. J Hepatol 2009; 50(3): 501-10. doi: 10.1016/j.jhep.2008.10.030. Epub 2008 Dec 29 7 Vernon G et al: Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(3): 274-85. doi: 10.1111 /j.1365-2036.2011.04724.x. Epub 2011 May 30 8 Younossi ZM et al: Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9(6): 524-530.e1; quiz e60. doi: 10.1016/j.cgh.2011.03.020. Epub 2011 Mar 25 9 Kneeman JM et al: Secondary causes of nonalcoholic fatty liver disease. Therap Adv Gastroenterol 2012; 5: 199-207 10 Donnelly KL et al: Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115(5): 1343-51 11 Bugianesi E et al: Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia 2005; 48(4): 634-42. Epub 2005 Mar 4 12 Berlanga A et al: Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Exp Gastroenterol 2014; 7: 221-39. doi: 10.2147/CEG.S62831. eCollection 2014 13 Roeb E et al: S2k-Leitlinie nicht alkoholische Fettlebererkrankungen. AWMF-Register-Nr. 021-025, Version Januar 2015, Erstauflage. <a href="http://www.awmf.org/ % 20uploads/tx_szleitlinien/021-025l_S25_NASH_Nicht_alkoholische_Fettlebererkrankung_2015-01.pdf" target="_blank">http://www.awmf.org/ uploads/tx_szleitlinien/021-025l_S25_NASH_Nicht_alkoholische_Fettlebererkrankung_2015-01.pdf</a> 14 Sanyal AJ et al: Endpoints and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2011; 54: 344-53 15 Cadranel JF et al: Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Hepatology 2000; 32: 477-81 16 Froehlich F et al: Practice and complications of liver biopsy. Results of a nationwide survey in Switzerland. Dig Dis Sci 1993; 38: 1480-84 17 van der Poorten D et al: Twenty-year audit of percutaneous liver biopsy in a major Australian teaching hospital. Intern Med J 2006; 36: 692-9 18 Tsochatzis EA et al: Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol 2011; 54: 650-9 19 Wong VW et al: Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010; 51: 454-462 20 Chalasani N et al: The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol 2012; 107(6): 811-26 21 S3-Leitlinie. Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur &bdquo;Prävention und Therapie der Adipositas“. <a href="http://adipositas-gesellschaft.de/fileadmin/PDF/Leitlinien/050-001l_S3_Adipositas_Praevention_Therapie_2014-11.pdf" target="_blank">http://adipositas-gesellschaft.de/fileadmin/PDF/Leitlinien/050-001l_S3_Adipositas_Praevention_Therapie_2014-11.pdf</a> 22 Vilar-Gomez E et al: Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015; 149(2): 367-78.e5; quiz e14-5. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.005. Epub 2015 Apr 10 23 Pacana T et al: Vitamin E and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2012; 15(6): 641-8. doi: 10.1097/MCO.0b013e328357f747 24 Sumida Y: Involvement of free radicals and oxidative stress in NAFLD/NASH. Free Radic Res 2013; 47(11): 869-80. doi: 10.3109/10715762.2013.837577. Epub 2013 Oct 4 25 Schürks M et al: Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2010; 341: c5702. doi: 10.1136/bmj.c5702 26 Chalasani NP et al; NASH CRN Research Group: Pioglitazone versus vitamin E versus placebo for the treatment of non-diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis: PIVENS trial design. Contemp Clin Trials 2009; 30(1): 88-96. doi: 10.1016/j.cct.2008.09.003. Epub 2008 Sep 10 27 Mudaliar S et al: Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2013; 145(3): 574-82.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042. Epub 2013 May 30 28 Neuschwander-Tetri BA et al; NASH Clinical Research Network: Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385(9972): 956-65. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61933-4. Epub 2014 Nov 7 29 Armstrong MJ et al: Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016; 387(10019): 679-90. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X. Epub 2015 Nov 20 30 Rinella ME, Sanyal AJ: Management of NAFLD: a stage-based approach. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13(4): 196-205. doi: 10.1038/nrgastro.2016.3. Epub 2016 Feb 24 * <a href="http://nafldscore.com" target="_blank">http://nafldscore.com</a> ** <a href="http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/" target="_blank">http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/</a> </div>

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