MODY: richtig erkennen, behandeln und beraten

MODY, «maturity onset diabetes of the young», ist zwar nicht häufig, wird allerdings häufig nicht als solcher erkannt. Der MODY erfordert eine spezielle Behandlung, die sich deutlich von jener bei Typ-2-Diabetes unterscheidet, vor allem initial. Ein erhöhter Blutzucker in jungen Jahren erfordert in jedem Fall eine exakte differenzialdiagnostische Zuordnung.

Die heute bekannten Diabetesformen unterscheiden sich nach der jeweilig dominant zugrunde liegenden Pathophysiologie (gestörte Insulinsekretion oder erhöhte Insulinresistenz). Demnach steht bei Typ-1-Diabetes und LADA («latent autoimmune diabetes in the adult») sowie bei pankreoprivem Diabetes (Typ 3) Insulin als Therapie ganz im Vordergrund, während bei Typ-2-Diabetes pharmakologische Massnahmen sowohl die erhöhte Insulinresistenz als auch die fortschreitende Betazell-Insuffizienz adressieren (Tab. 1).¹ In jüngster Zeit gibt es Bemühungen, den Typ-2-Diabetes in weitere Subgruppen zu unterteilen, um dadurch eine noch «präzisere» Behandlung zu ermöglichen.²

Nicht häufig, aber häufig verkannt

Eine Möglichkeit der Präzisionsmedizin entbietet der MODY «maturity onset diabetes of the young»), der einer speziellen Behandlung bedarf. Angaben zur Häufigkeit des MODY variieren. Es wird angenommen, dass etwa 2% aller Diabetesfälle einem MODY zuzuordnen sind.³ Robuste Daten hierzu finden sich in der Literatur allerdings nicht. Mein persönlicher Eindruck aus der Klinik und in Kenntnis der Literatur auch zu anderen Diabetesformen ist der, dass der MODY signifikant unterdiagnostiziert ist. Dafür gibt es zwei Gründe:

1. Es sind in der Regel milde Verlaufsformen, sodass Betroffene selten, und wenn, dann spät im Krankheitsverlauf klinisch «auffällig» werden (und mitunter erst dann beim Spezialisten landen).

2. Die Behandlung ist pharmakologisch unspektakulär, Therapie der Wahl sind die «altmodischen» Sulfonylharnstoffe. Jüngere Studien beschäftigen sich mit der Wirkung inkretinbasierter Therapien als Zweitlinienoption.^4,5

Diesen grundsätzlichen Herausforderungen stehen Entwicklungen in der Genotypisierung gegenüber, die die Diagnostik vereinfacht haben.

Diagnose

Das wichtigste Instrument in der Diagnostik des MODY ist die Anamnese. Dem autosomal-dominanten Erbgang entsprechend findet sich ein Diabetes in direkter Linie (z.B. Vater und dessen Vater/Mutter), mit dem einem MODY entsprechenden klinischen Merkmalen (Tab. 2). Spontanmutationen sind möglich, eine gänzlich negative Familienanamnese schliesst daher einen MODY nicht aus, macht ihn aber deutlich weniger wahrscheinlich.

Es besteht in der Regel bereits in jungen Jahren ein (meist nur milde) erhöhter Blutzucker, sodass die Diagnose Diabetes oft im Kindesalter oder im jungen Erwachsenenalter gestellt wird. Oft ist der erhöhte Blutzucker ein Zufallsbefund. Wird ein erhöhter Blutzucker in jungen Jahren festgestellt, ist eine weitere differenzialdiagnostische Abklärung unbedingt angezeigt. Am häufigsten ist in dieser Altersgruppe der Typ-1-Diabetes. Dieser ist aufgrund der Klinik (Antikörper, Notwendigkeit der Insulingabe) in der Regel recht einfach vom MODY abzugrenzen.

Häufig wird der MODY dem Typ-2-Diabetes zugerechnet, insbesondere bei begleitendem Übergewicht und weiteren Zeichen eines metabolischen Syndroms. Letztere können (konkomitant) auch bei MODY vorliegen. Besteht nun der klinische Verdacht auf das Vorliegen eines MODY, sollte eine Genotypisierung vorgenommen werden, um die Diagnose zu bestätigen. Diese erfolgt nach modernen Methoden mittels «next-generation sequencing» (NGS). Es sind derzeit etwa 30 verschiedene MODY-Mutationen beschrieben, die mittels NGS diagnostiziert werden können.

Behandlung

Die Behandlung des MODY richtet sich zunächst nach der zugrunde liegenden Mutation. Die häufigste Mutation betrifft die Glukokinase (GCK); es wird angenommen, dass etwa 0,1% aller Menschen eine GCK-Mutation tragen. GCK-Mutationen sind strikt asymptomatisch, imponieren in erster Linie durch einen erhöhten Nüchternblutzucker und bedürfen prinzipiell keiner blutzuckersenkenden Behandlung (Ausnahme Schwangerschaft).⁶ Hier ist die korrekte differenzialdiagnostische Zuordnung (Diagnose des MODY) entscheidend, um Überbehandlungen zu vermeiden.

Weitere häufige MODY-Mutationen betreffen Betazell-Transkriptionsfaktoren (z.B. HNF-1alpha und HNF-4alpha). Bei diesen Formen sind Sulfonlyharnstoffe Therapie der ersten Wahl. Des Weiteren werden GLP-1-Agonisten, DPP-4-Inhibitoren und schliesslich Insulin empfohlen. Da bei diesen Formen die Insulinsekretion kompromittiert ist, wird von der Gabe von SGLT2-Hemmern abgeraten (Gefahr der Ketoazidose).⁷

Eine umfassende Darstellung der bei MODY betroffenen Gene, deren zugehörige Proteine sowie die daraus resultierenden pharmakotherapeutischen Empfehlungen finden Sie in aktueller Literatur.³

Aus der Praxis – für die Praxis

Das Erkennen eines MODY ist für Betroffene höchst relevant. Aktuelle Behandlungspfade für Typ-2-Diabetes (dem der MODY häufig zugeordnet wird) weichen von jenen bei MODY fundamental ab. Ist die Diagnose einmal gestellt, müssen Betroffene unbedingt ausreichend informiert werden und die Diagnose muss entsprechend dokumentiert, eventuell sogar als eigene Diabetesentität explizit erklärt und dargestellt werden. Es liegen Fälle vor, in denen – ungeachtet umfassender Aufklärung des Patienten, inklusive Dokumentation – die Diagnose MODY im weiteren Verlauf des Diabetes wieder in Vergessenheit geraten ist. Eine genetische Beratung (im Hinblick auf den autosomal-dominanten Erbgang) ist ebenfalls ein wichtiger Punkt in der Betreuung.

Literatur: