Klinische Relevanz milder autonomer Cortisolsekretion

Während die milde autonome Cortisolsekretion (MACS) in den letzten Jahrzehnten oft verharmlost wurde, zeigen aktuelle Daten eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Komorbiditäten und eine gesteigerte Mortalität, was die klinische Relevanz unterstreicht. Vor diesem Hintergrund gewinnen die frühzeitige Identifikation und die kausale Behandlung von Patient:innen mit MACS zunehmend an Bedeutung.

Einleitung

Adrenale Raumforderungen sind meistens Zufallsbefunde im Rahmen abdomineller Schnittbildgebungsuntersuchungen und finden sich mit einer Prävalenz von ca. 1–7% häufig in der Allgemeinpopulation. Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz auf bis zu 10%, bei Frauen ist sie etwas höher als bei Männern.¹ Bei den allermeisten Nebennierenraumforderungen handelt sich um eindeutig gutartige fetthaltige Adenome. Von diesen ist der Großteil hormonell inaktiv, allerdings zeigen bei genauerer Abklärung 20–50% eine milde autonome Cortisolsekretion (MACS). Risikofaktoren für das Vorhandensein von MACS sind bilaterale Läsionen, das weibliche Geschlecht und ein größerer Adenomdurchmesser.²

Während MACS in der Vergangenheit als „subklinisches Cushing-Syndrom“ ohne nennenswerte Erkrankungsrelevanz verharmlost wurde, zeigen große retrospektive Kohortenanalysen einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von MACS und einem erhöhten Risiko für Komorbiditäten sowie einer erhöhten Mortalität. Grund dafür ist, dass MACS mit einem ungünstigen kardiometabolischen Risikoprofil, erhöhter Fragilität und erhöhter Infektionsneigung einhergeht.^3,4 Demnach erscheint sowohl eine akkurate Diagnostik als auch eine konsequente Therapie entscheidend zur Verhinderung längerfristiger Komplikationen von MACS.

In diesem Artikel möchten wir einen kurzen Überblick über MACS mit Fokus auf die klinische Praxis und den aktuellen Forschungsstand geben.

Diagnose

Der diagnostische Algorithmus für Patient:innen mit Nebennierenraumforderungen wurde in den aktualisierten Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Endokrinologie zusammengefasst.⁵

Im Rahmen der Abklärung von Nebennierenraumforderungen ist es entscheidend, seltene maligne Läsionen verlässlich auszuschließen. Hierfür ist der Goldstandard eine native CT des Abdomens, wobei sich Nebennierenadenome als homogene, fettreiche Läsionen mit <10 Hounsfields-Einheiten präsentieren. Ein radiologisch eindeutig zuordenbares Nebennierenadenom benötigt keine weiteren radiologischen Abklärungen.

Zusätzlich zum Malignitätsausschluss ist eine hormonelle Abklärung notwendig. Das Ausmaß der hormonellen Abklärung soll je nach klinischem Bild erfolgen. Bei allen Patient:innen mit Nebennierenraumforderung soll jedoch ein Hemmtest mit 1mg Dexamethason erfolgen, nach Ausschluss möglicher präanalytischer Einflussfaktoren (zum Beispiel laufende oder rezente Cortisontherapie, laufende Östrogen-haltige orale Kontrazeption, stark mit CYP3A4 interferierende Medikation, …).

Hierbei wird um 23 Uhr 1mg Dexamethason per os eingenommen und am nächsten Morgen im nüchternen Zustand der Morgen-Cortisolwert bestimmt. Ein Cortisolwert <1,8µg/dl gilt als normwertig, Werte >1,8µg/dl sind pathologisch. Im Fall eines positiven Dexamethasonhemmtests ist eine ACTH-Bestimmung morgens nüchtern erforderlich, um durch niedrige ACTH-Werte eine Abhängigkeit der Cortisolsekretion auszuschließen.

Für die Interpretation von auffälligen Ergebnissen ist auch die klinische Präsentation entscheidend. In Abwesenheit von klassischen klinischen Zeichen eines Cushing-Syndroms – wie zum Beispiel zervikale Fettdepots, ein rundliches, rötliches Gesicht, stammbetonte Fettverteilung, dunkelrote Striae, Hirsutismus und verhältnismäßig atrophe proximale Extremitäten – kann die Diagnose von MACS gestellt werden.

Da es sich beim Cushing-Syndrom um eine oft rasch fortschreitende, die Patient:innen außerordentlich beeinträchtigende, potenziell letale Erkrankung handelt, sollten speziell milde Verlaufsformen keinesfalls übersehen werden. Parallel zur laborchemischen Diagnostik ist daher stets eine gezielte körperliche Untersuchung durchzuführen, wobei ein besonderer Fokus auf diese Merkmale zu legen ist. Ein abschließender Fokus liegt auf der strukturierten Erhebung von mit Hypercortisolismus assoziierten Komorbiditäten wie Hypertonie, Hypokaliämie, Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie und Osteoporose. Dies ist auch entscheidend für die Beurteilung der weiteren therapeutischen Möglichkeiten.

Therapie

Für die Behandlung von MACS stehen mehrere therapeutische Ansätze zur Verfügung. Die Basis der Therapie sollte eine bestmögliche leitliniengerechte Behandlung der zum Diagnosezeitpunkt bestehenden Komorbiditäten bilden. Jedoch zeigen retrospektive Beobachtungsstudien, dass Patient:innen mit MACS trotz Therapie der Komplikationen eine erhöhte Morbidität und Mortalität haben,^3,4 was für den kausalen, direkt toxischen Effekt des Hypercortisolismus spricht.

Chirurgische Therapie

Gemäß den aktuellen Leitlinien sollte bei Patient:innen mit MACS und damit assoziierten Komplikationen bei einem einseitigen Nebennierenadenom ein chirurgisches Prozedere im Sinne einer minimalinvasiven, laparoskopischen, unilateralen Adrenalektomie diskutiert werden.⁵ Die positiven Effekte einer Operation des Nebennierenadenoms auf zahlreiche kardiometabolische Risikofaktoren wurden kürzlich in mehreren prospektiven Studien belegt. Zum Beispiel verbessern sich Patient:innen im Verlauf nach Operation häufiger in Hinsicht auf den Zuckerstoffwechsel und das Körpergewicht, während es bei Patient:innen mit konservativem Management während des gleichen Beobachtungszeitraums zu einer kontinuierlichen Verschlechterung kommt.⁶ Weiters konnten in einer für konkomitante Dauermedikation streng kontrollierten prospektiven europäischen multizentrischen Studie signifikante Verbesserungen des Blutdrucks gezeigt werden.⁷

Auf Basis dieser Studien ist anzunehmen, dass in zukünftigen Leitlinien bei MACS und einseitigem Adenom eine Operation nicht nur zu diskutieren, sondern den Patient:innen sogar deutlichst zu empfehlen sein wird.

Wie anfänglich erwähnt finden sich jedoch bei 30% aller Patient:innen mit MACS beidseitige Nebennierenläsionen. Hier ist ein operatives Management vermutlich langfristig nicht sinnvoll. Weiters steigt die Prävalenz von MACS mit dem Alter, sodass die Diagnose häufig auch bei Patient:innen mit Komorbiditäten gestellt wird, die nicht für eine Operation infrage kommen. Letztlich stehen gemäß unserer klinischen Erfahrung viele Patient:innen einer Operation anfänglich skeptisch gegenüber und wünschen sich primär ein konservatives Management. Demnach ist eine medikamentöse Therapieoption ebenfalls äußerst wichtig für die individuelle Betreuung von Patient:innen. Hierzu fehlen bislang jedoch größere prospektive Studien.

Medikamentöse Therapie

Im Sinne einer personalisierten Medizin ist eine medikamentöse Therapiealternative von großer Bedeutung für die Behandlung von Patient:innen mit MACS. Sie ermöglicht zum einen, Patient:innen zu identifizieren, die gut auf eine Cortisol-senkende Therapie ansprechen und somit potenziell von einer späteren Adrenalektomie profitieren. Auch für die spätere OP-Entscheidung durch die Patient:innen könnte das Aufzeigen positiver Veränderungen durch die medikamentöse Therapie des Hypercortisolismus günstige Überzeugungsarbeit leisten. Zum anderen bietet sie auch eine langfristige Behandlungsoption für Patient:innen, für die eine Operation nicht infrage kommt.

Dem möglichen positiven Effekt einer Cortisol-senkenden Therapie steht das Risiko für eine iatrogene Nebennierenrindeninsuffizienz gegenüber, die für die Patient:innen, insbesondere im Rahmen akuter Erkrankungen, gefährliche Nebenwirkungen haben könnte. Hier erscheint aus unserer Sicht eine medikamentöse Therapie mit dem bereits für das endogene Cushing-Syndrom zugelassenen Medikament Metopiron (Metycor) als besonders vielversprechend, da sie aufgrund der kurzen Halbwertszeit eine kontrollierte, temporäre Behandlung des Hypercortisolismus mit sehr niedrigem Risiko für eine Überbehandlung ermöglicht. Das Konzept der „Chronotherapie“ von MACS mit Metopiron soll in der Folge kurz vorgestellt werden.

Chronotherapie

Die Cortisolsekretion unterliegt unter physiologischen Bedingungen einer strengen zirkadianen Regulation, mit Cortisolspitzen in den frühen Morgenstunden und supprimierten Werten nachts. Studien bei Patient:innen mit MACS zeigen jedoch, dass diese Tag/Nacht-Rhythmik der Cortisolsekretion gestört ist und Patient:innen im Vergleich zu Kontrollproband:innen abends und nachts erhöhte Cortisolwerte haben, während sich hingegen die Gesamtcortisol-Ausscheidung über 24 h nicht unterscheidet.⁸In einer kleinen mechanistischen Studie von Debono et al. konnte gezeigt werden, dass eine Therapie mit abendlichen Dosen von Metopiron (500mg um 18 Uhr und 250mg um 22 Uhr) die zirkadiane Cortisolrhythmik bei Patient:innen mit MACS normalisieren kann.⁹

Metopiron ist ein selektiver Hemmer der 11β-Hydroxylase, des letzten Schritts der Cortisolsynthese. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit unterdrückt eine abendliche Gabe die nächtliche Cortisolproduktion, ohne die morgendlichen Werte zu senken. Dies ermöglicht eine möglichst physiologische Nachahmung des zirkadianen Cortisolrhythmus und reduziert gleichzeitig das Risiko für eine iatrogene Nebenniereninsuffizienz.

Im Rahmen der Proof-of-concept-Studie „AdrenalClock“ haben wir die kardio-metabolischen Auswirkungen sowie die Verträglichkeit dieses medikamentösen Therapieansatzes bei 15 Patient:innen mit MACS untersucht. Hier konnten wir unter anderem nach 12-wöchiger Therapie eine signifikante Abnahme im Leberfettgehalt feststellen, begleitet von einer Verbesserung der Insulinsensitivität. Auch der arterielle Blutdruck tendierte zu einer Besserung.¹⁰ Weiters fanden sich äußerst vielversprechende Veränderungen des Immunprofils sowie Änderungen von hämostaseologischen Parametern. Wichtig hervorzuheben ist außerdem, dass die medikamentöse Therapie von den Studienpatient:innen gut vertragen wurde.

Aufgrund der vielversprechenden Daten ist derzeit das randomisierte, placebokontrollierte Folgeprojekt „ChronoMACS“ in Arbeit. Ein Studienstart ist für Herbst 2026 geplant, wobei wir uns sehr über die Zuweisung von potenziellen Studienpatient:innen freuen.

Conclusio

MACS ist ein klinisch relevantes Krankheitsbild mit erhöhter Morbidität und Mortalität, insbesondere aufgrund kardiometabolischer Komplikationen. Sorgfältige Diagnostik, Erfassung der Komorbiditäten und eine individuell angepasste Therapie sind entscheidend für ein bestmögliches Management. Ob sich der in der Theorie äußerst vielversprechende Ansatz einer medikamentösen „Chronotherapie“ auch in der klinischen Praxis bewährt, sollen zukünftige placebokontrollierte klinische Studien klären. Wir bedanken uns schon vorab für die Überweisung von Studienpatient:innen.