Gewichtsabnahme unter GLP-1-Rezeptor-Agonisten immer erwünscht?

GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) und duale GLP-1/GIP-Agonisten haben in den letzten Jahren einen festen Stellenwert in der Therapie des Typ-2-Diabetes (T2D) und der Adipositas erlangt. Trotz ihres günstigen Wirkprofils insbesondere im Hinblick auf das kardiovaskuläre Outcome stehen – überwiegend gastrointestinale – Nebenwirkungen sowie ein potenzieller Zusammenhang mit Pankreaserkrankungen immer wieder im Fokus klinischer Diskussionen.

Inkretinbasierte Therapien, insbesondere GLP-1-RA und zuletzt auch vermehrt duale GLP1-/GIP-RA, werden aufgrund ihrer effektiven Blutzuckersenkung, ihres kardiovaskulären Zusatznutzens, der Verbesserung metabolischer Parameter und ausgeprägter Gewichtsreduktion zunehmend breit eingesetzt. Ein Teil ihrer therapeutischen Wirkung wird durch eine Verlangsamung der Magen-Darm-Motilität und die zentrale Wirkung auf Appetit und Sättigung vermittelt. Dem gegenüber stehen überwiegend gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Völlegefühl und Erbrechen, aber auch Obstipation und Diarrhö, in zumeist milder bis moderater Ausprägung. Die Beschwerden treten vor allem in der Titrationsphase auf und bessern sich zumeist im weiteren Therapieverlauf. Klinischen Studien ist eine Abbruchrate von 6–10% zu entnehmen – vermutlich hauptsächlich durch die genannten gastrointestinalen Nebenwirkungen begründet. Bei einem kleineren Anteil an Patient:innen kann es zu anhaltenden dyspeptischen oder gastropareseähnlichen Symptomen kommen. Die Prävalenz und Schwere dieser gastrointestinalen Nebenwirkungen nehmen tendenziell mit steigender Dosis zu, wobei v.a. in der Indikation Adipositas höhere Dosierungen verwendet werden.^1–3

Aufgrund des Wirkmechanismus der GLP1-RA und GLP1/GIP-RA im enterohumoralen System wird ein Zusammenhang mit Pankreaserkrankungen wie Pankreatiden und Pankreaskarzinomen immer wieder diskutiert. Gleichzeitig besteht bei Patient:innen mit Adipositas und/oder Typ-2-Diabetes per se ein erhöhtes Risiko für bestimmte maligne Erkrankungen, wie beispielsweise gastrointestinale Tumoren. Die Abgrenzung zwischen medikamentenassoziierten Nebenwirkungen und strukturellen Ursachen stellt im klinischen Alltag oftmals eine relevante Herausforderung dar.^4–6

Fallbeschreibung

Anamnese und Vorerkrankungen

Ein 63-jähriger männlicher Patient stellte sich im April 2025 erstmalig in unserer Notaufnahme vor. Der Patient berichtete über seit wenigen Wochen bestehende, vorwiegend postprandiale Übelkeit und Erbrechen und konsekutiv reduzierte Nahrungsaufnahme. Fallweise bestand auch eine moderate Abdominalgie. In den letzten drei Wochen hatte der Patient nach eigenen Angaben etwa 6kg Körpergewicht verloren. An relevanten Vorerkrankungen bestanden ein Typ-2-Diabetes, Adipositas, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie sowie ein Z.n. tiefer Venenthrombose vor einigen Jahren unter laufender oraler Antikoagulation.

Die antidiabetische Therapie umfasste Metformin, Empagliflozin (SGLT2-Inhibitor) sowie Semaglutid (GLP1-RA). Aufgrund der geschilderten Beschwerden und verminderter Nahrungsaufnahme hatte der Patient, wie stets in Patient:innenschulungen zur Diabetestherapie empfohlen, Empagliflozin und Semaglutid bereits vor der Konsultation in unserer Akutversorgungseinrichtung pausiert. Der letzte dem Patienten erinnerliche HbA_1c lag bei 9%. Die weitere Medikation bestand aus Rivaroxaban, Rosuvastatin, Amlodipin und Valsartan/Hydrochlorothiazid (HCT).

Der Patient war Nichtraucher. Die Anamnese für kardiovaskuläre Ereignisse oder Malignome sowohl bei ihm als auch in der Familie war leer. Eine Vorsorgekoloskopie wurde bereits vor ca. 10 Jahren durchgeführt, mit anamnestisch unauffälligem Ergebnis. Aufgrund der Beschwerdesymptomatik wurde bereits durch den Hausarzt eine Abklärung mittels Videokinematografie des Ösophagus/Schluckaktröntgen veranlasst. Hierbei zeigte sich eine moderate Hypomotilität des Ösophagus, die sich im Liegen etwas verstärkte, mit verstärkten Kontrastmittelretentionen im distalen Ösophagus. Es ergab sich kein Hinweis auf einen gastroösophagealen Reflux oder eine fixierte Stenose.

Klinischer Befund und Labor

Bei Aufnahme präsentierte sich der Patient in leicht reduziertem Allgemeinzustand, afebril. Es zeigten sich eine grenzwertig hypertensive Blutdrucklage (139/99mmHg), eine Herzfrequenz von 98/min sowie als auffälligster Laborbefund ein deutlich erhöhter Blutzucker von 339mg/dl. Der pH-Wert lag bei 7,53, es ergab sich somit kein Hinweis auf das Vorliegen einer diabetischen Ketoazidose. Die übrigen Laborbefunde lagen im Normbereich. Klinisch war das Abdomen weich und druckschmerzfrei, die Darmgeräusche zeigten sich spärlich, aber ansonsten in unauffälliger Qualität in allen vier Quadranten. Aufgrund der Hyperglykämie und der protrahierten, letztlich unklaren gastrointestinalen Beschwerdesymptomatik erfolgte eine stationäre Aufnahme zur weiteren Abklärung und Blutzuckereinstellung. Ein nachträglich eingelangter HbA_1c-Wert betrug 10,3%.

Diagnostik und Verlauf

Bildgebung und Endoskopie

In einer initialen Sonografie zeigte sich die Gallenblase trotz Nüchternheit nicht distendiert, soweit ersichtlich aber nicht wandverdickt ohne schallschattengebende Konkremente. Die Gallenwege waren schlank. Der Magen imponierte auffällig prall gefüllt, der Pylorus und die Pars descendens des Duodenums waren erweitert. Das Pankreas war nur unzureichend einsehbar. Ansonsten ergaben sich keine Auffälligkeiten an den Oberbauchorganen, Nieren und im kleinen Becken. Kein Hinweis auf freie Flüssigkeit.

Abb. 1 und 2: Computertomografie Abdomen: massiv dilatierter Magen mit Kalibersprung am Pylorus und tumoröser Infiltration ausgehend vom Pankreaskopf

Gastroskopisch zeigte sich das Bild einer Refluxösophagitis Grad D, wobei als auffallendster Befund größere Speisereste im Magen imponierten. Das Antrum zeigte sich, soweit beurteilbar, verquollen, womit sich insgesamt der Verdacht auf eine Magenausgangsstenose ergab. In routinemäßig entnommenen Gewebeproben aus Antrum und Corpus des Magens zeigte sich histologisch eine geringgradige Gastritis (Typ C) ohne Nachweis von Helicobacter pylori. In einer weiterführend veranlassten kontrastmittelgestützten CT-Untersuchung zeigte sich ein massiv dilatierter Magen mit Spiegelbildung und Kalibersprung im Bereich des Pylorus. Die Magenwand war bis zu 2cm verdickt und nicht eindeutig vom Pankreaskopf abgrenzbar (Abb.1 und 2). Es zeigte sich eine wohl vom Pankreaskopf ausgehende, schwer vermessbare, den Pylorus infiltrierende weichteildichte Raumforderung mit Umscheidung der Arteria hepatica propria und ihrer Aufgabelung im Bereich der Leberpforte. Der Pankreasschwanz war hochgradig atrophiert, der Ductus pancreaticus mit 6mm erweitert. Womit sich insgesamt ein hochgradig suspekter Befund für ein Pankreaskarzinom ergab.

Weiterer Verlauf

Bemerkenswerterweise war der Patient zum Aufnahmezeitpunkt nur leicht übergewichtig (BMI 28kg/m², Größe 170cm, Gewicht 81kg). Es konnte retrospektiv ein Beginn der GLP1-RA-Therapie vor circa 2,5 Jahren exploriert werden. Damals wog der Patient 110kg, was einem BMI von 38,1kg/m² entsprach.

Die Verträglichkeit der Therapie wurde zunächst als gut angegeben. Insbesondere die Blutzuckereinstellung habe sich anfangs deutlich verbessert. Im weiteren Verlauf traten dann häufiger Abdominalgien und Inappetenz auf. Aufgrund des deutlichen, anhaltenden und subjektiv sehr erwünschten Gewichtsverlusts hielt der Patient an der Therapie fest. In konsekutiven hausärztlichen Kontrollen fiel schließlich eine zunehmende Verschlechterung der glykämischen Kontrolle auf. Die vom Patienten geschilderten Beschwerden wurden mit dem bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungsprofil von GLP-1-RA in Übereinstimmung gebracht.

Eine Magnetresonanztomografie des Pankreas erhärtete den Verdacht einer suspekten Raumforderung im Pankreaskopf. Bildgebend ergab sich kein Hinweis auf Fernmetastasen. Aufgrund des ausgedehnten Lokalbefundes sowie der Gefäßumscheidung bzw. Infiltration durch den Tumor bestand jedoch primär eine Inoperabilität. Mittels ultraschallgezielter Feinnadelpunktion konnte die Diagnose eines duktalen Pankreas-Adenokarzinoms gesichert werden (positiver Panzytokeratinmarker AE1/3, kräftig nukleär positiv mit Antikörpern gegen p53, Proliferationsmarker Ki67, deutlich erhöhte proliferative Aktivität, positive Reaktion der atypischen Proliferate mit Antikörpern gegen CK7, keine Reaktion mit der Dopplerfärbung CK20/CDx2, keine nukleäre Reaktion mit Antikörpern gegen TTF-1, Reaktion mit Antikörpern gegen MUC 1 und MUC 5AC schwach zytoplasmatisch positiv).

Weil eine adäquate orale Flüssigkeits- und Nahrungszufuhr mittlerweile völlig unmöglich war, wurde eine palliative Gastroenterostomie durchgeführt. Eine tumorspezifische Therapie im Sinne einer systemischen Chemotherapie nach dem FOLFIRINOX-Schema wurde etabliert. Zur Blutzuckertherapie erfolgte der Beginn einer Basis-Bolus-Insulintherapie mit Semglee und Novorapid. Die orale andidiabetische Medikation wurde gänzlich beendet. Ein Tumorstaging im Juli 2025, also 3 Monate nach Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn, zeigte einen stabilen Erkrankungsverlauf („stable disease“).

Diskussion

GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Magenentleerung

GLP-1 hemmt physiologisch die Magenentleerung nach dem Essen und reduziert die Magensäuresekretion. Weiters kommt es zu einer vagal vermittelten Suppression der Peristaltik von Magen und Duodenum sowie zu einer Erhöhung des Pylorusdrucks. Enterohumorale Feedbackmechanismen reduzieren die Magen-Darm-Motilität und die Sekretion von Verdauungssekreten. Dadurch kommt es zu einem vermehrten Sättigungsgefühl, weniger Appetit und einer letztlich verminderten Nahrungsaufnahme.^7,8

Randomisierte Studien zeigen eine dosisabhängige Verzögerung der Magenentleerung, insbesondere bei kurz wirksamen GLP-1-RA wie Liraglutid, während für lang wirksame Substanzen wie Semaglutid nach längerer Therapiedauer kein konsistenter Effekt nachweisbar war. Zudem besteht kein klarer Zusammenhang zwischen subjektiven gastrointestinalen Beschwerden und objektiv gemessener Magenentleerungszeit. Immer häufiger problematisch ist die verzögerte Magenentleerung unter GLP-RA bzw. GLP1/GIP-RA im klinischen Alltag aufgrund der zunehmend breiten Verwendung vor allem bei Eingriffen, die formal eine Nüchternheit des Patienten/der Patient:in voraussetzen, wie etwa bei Endoskopien oder Operationen, was sich in verschiedenen Konsensuspapieren und Leitlinien der jeweiligen Fachgesellschaften widerspiegelt. Eine sehr praktische Handlungsempfehlung kann dem Konsensuspapier der Österreichischen Adipositas Gesellschaft zum Thema Übergewicht und Adipositas bei Erwachsenen entnommen werden (flüssige Nahrung 24 Stunden vor dem Eingriff, im Zweifelsfall präoperativ, interventionelle Sonografie des Magens, um ggf. Vorhandensein von Mageninhalt zu beurteilen, vor elektiven Eingriffen kann eine einwöchige Pausierung der Inkretintherapie erwogen werden).^9–14

GLP-1-RA und Pankreaskarzinom

Trotz früher Sicherheitsbedenken im Hinblick auf Pankreaserkrankungen aufgrund der direkten Wirkung von GLP-1-RA und GLP-1/GIP-RA auf die Azinuszellen des Pankreas bzw. einer Steigerung der pankreatischen Enzymsekretion zeigen aktuelle große Beobachtungsstudien und Metaanalysen keine Evidenz für ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis oder Pankreaskarzinomen unter Inkretintherapie. Bezüglich des Pankreaskarzinoms sind wir in den letzten Jahren mit steigenden Prävalenzraten konfrontiert, wobei zu den komplexen und gegenwärtig nicht gänzlich geklärten zugrunde liegenden Mechanismen neben genetisch prädisponierenden Faktoren weitere Risikofaktoren wie Adipositas, Typ-2-Diabetes und Nikotinkonsum hinzukommen. Adipositas stellt dabei einen der stärksten Risikofaktoren für das Pankreaskarzinom dar, mit einer signifikanten Zunahme der Mortalität mit steigendem BMI. Retrospektive Analysen nach metabolischer Chirurgie deuten sogar auf eine Reduktion der Malignominzidenz hin, auch für Pankreaskarzinome.^5,6,15–17

Klinische Implikationen

GLP-1-RA sind wirksame und insgesamt sichere Medikamente in der Therapie von Typ-2-Diabetes und Adipositas, was bereits in zahlreichen kardiovaskulären Outcome-Studien gezeigt werden konnte. Aufgrund der positiven Datenlage in verschiedenen anderen medizinischen Bereichen sind künftige Zulassungserweiterung und eine damit breitere Anwendung anzunehmen (z.B. bei metabolisch assoziierter steatotischer Lebererkrankung, obstruktivem Schlafapnoesyndrom u.v.m.)

Eine verzögerte Magenentleerung unter GLP1-RA-Therapie tritt häufig auf und ist in o.g. speziellen medizinischen Situationen gesondert zu beachten. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, wobei diese zumeist in der Titrationsphase transient in milder bis moderater Ausprägung auftreten können. Bei atypischem oder progredientem klinischem Beschwerdebild ist eine strukturelle Ursache konsequent auszuschließen. Aktuell besteht keine wissenschaftliche Evidenz für ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko unter GLP-1-RA. Diesbezüglich deutet die wissenschaftliche Datenlage vielmehr darauf hin, dass Adipositas einen entscheidenden Risikofaktor darstellt.