20 Jahre Outcome-Forschung in der Therapie des Typ-2-Diabetes

Ein Tsunami an Daten zeigt den Fortschritt

Jatros

09.11.2017

Während epidemiologische Daten einen klaren Zusammenhang zwischen Güte der Blutzuckereinstellung und dem Auftreten von kardiovaskulären Komplikationen nahelegten, zeigten antihyperglykämisch ausgerichtete Interventionsstudien kontroversielle Ergebnisse. Wir sprachen mit Univ.-Prof. Guntram Schernthaner über Entwicklungen bei Typ-2-Diabetes im Spannungsfeld zwischen Hoffnung und Frustration sowie die aktuelle Aufbruchsstimmung durch die nun vorliegenden positiven Outcome-Studien. <hr /> Sehr geehrter Herr Professor Schernthaner, 1998 – also vor rund 20 Jahren – wurden die Daten der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) publiziert und stellten jahrelang die Basis für viele Entscheidungen in der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes dar, wie beispielsweise die Positionierung von Metformin als First-Line-Medikament. Welche Bedeutung hat die Studie aus Sicht der modernen Diabetologie? G. Schernthaner: Die UKPDS1, 2 hat die Grundlage für die lange Zeit herrschenden glukozentrischen Argumente im Rahmen der Behandlung des Typ- 2-Diabetes geliefert, da durch eine Verbesserung des HbA1c-Wertes um 0,9 Prozent in der intensiven Behandlungsgruppe im Vergleich zu einem konventionellen Behandlungsarm zahlreiche Endpunkte signifikant reduziert werden konnten. Die Reduktion des Risikos für einen Myokardinfarkt erreichte allerdings mit 16 Prozent gerade nicht statistische Signifikanz (p=0,052) (Tab. 1). Gleichzeitig haben die Ergebnisse bei der mit Metformin behandelten adipösen Subpopulation den Grundstein für die Empfehlung zur Anwendung von Metformin als Erstlinienmedikament geführt (Abb. 1). Die Studie ist aus heutiger Sicht sehr kritisch zu sehen und bei der Interpretation muss man sich vor Augen halten, dass die Daten aus dieser Untersuchung nicht auf die Situation von Typ- 2-Diabetikern im 21. Jahrhundert übertragen werden können. Die Studie wurde an Patienten mit neu manifestiertem Typ-2-Diabetes durchgeführt. Und bereits hier liegt der erste Kritikpunkt: Bei Weitem nicht alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, erfüllten das Kriterium der &bdquo;Neumanifestation“. Die Bewertung der Güte der Blutzuckereinstellung ist ebenfalls kritisch zu betrachten, da die HbA1c-Werte nicht gemessen, sondern aus den Nüchternblutzuckerwerten hochgerechnet wurden. Darüber hinaus ist es ganz wesentlich für die Bewertung der Daten, welche Begleittherapien, die einen Einfluss auf das vaskuläre Risiko und die Mortalität ausübten, in einer Studie zur Anwendung kommen. Als Beispiel möchte ich die in den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts durchgeführte Physicians’ Health Study anführen. Hier wurde für &bdquo;low-dose aspirin“, d.h. für Acetylsalicylsäure in einer niedrigen Dosierung von 325mg, eine 44-prozentige und hochsignifikante (p<0,00001) Reduktion des Myokardinfarktes gezeigt.3 Diese Resultate wurden aber in einer Zeit erzielt, in der es keine Lipidsenker und keine ACE-Hemmer gab. Später hat man festgestellt, dass Acetylsalicylsäure in der Primärprävention keinen Effekt hat. Es ist also von entscheidender Bedeutung, die therapeutische Gesamtsituation der Patienten zu betrachten. Dementsprechend sind auch die UKPDS-Daten zu bewerten. In dieser Studie hat Metformin, wie erwähnt, in einer Subgruppe von 342 adipösen Patienten eine ganze Reihe positiver Effekte gezeigt. Aber: Es gab keine Statintherapie, der Blutdruck war relativ schlecht eingestellt, die Verwendung von ACE-Hemmern war für heutige Verhältnisse nicht adäquat. Insgesamt war die Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren äußerst unbefriedigend. Man weiß heute überhaupt nicht, ob Metformin das gleiche Ergebnis erzielt hätte, wenn die Studienteilnehmer eine ausreichende kardiovaskuläre Begleittherapie gehabt hätten – wahrscheinlich nicht. Auch wenn man die für Metformin sprechenden Beobachtungsstudien bezüglich der Patientencharakteristika analysiert, findet man einen wesentlichen Ansatzpunkt für Kritik: In fast allen Studien wurde Metformin mit Sulfonylharnstoffen verglichen. Die Patienten in den Metformin-Gruppen waren aufgrund der damaligen Zurückhaltung gegenüber Metformin bei Herzinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion wesentlich gesünder als in den Vergleichspopulationen. Man muss also festhalten, dass die Positionierung von Metformin in den internationalen Guidelines als First-Line- Medikament aus heutiger Sicht streng genommen nicht evidenzbasiert ist. Dennoch wird sich Metformin an dieser Position halten: Es ist äußerst billig, es senkt das HbA1c stärker als die modernen Antidiabetika, zeigt gewichtsreduzierende Effekte und man hat über 50 Jahre Erfahrung damit – man kennt das Medikament also in nahezu allen Facetten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s20_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="760" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s20_abb1.jpg" alt="" width="1477" height="836" /> Große Erwartungen wurden in die intensive Blutzuckersenkung gesetzt. Es wurden Megastudien mit jeweils über 10 000 Patienten wie ACCORD und ADVANCE sowie die etwas kleinere VADT-Studie zu dieser Fragestellung durchgeführt. Die Ergebnisse waren aber enttäuschend und haben eine große Verunsicherung in der Diabetologie ausgelöst. Was ist damals passiert? G. Schernthaner: Aus der UKPDS sind auch zahlreiche epidemiologische Daten abgeleitet worden. Eine wesentliche Schlussfolgerung war, dass ein linearer Zusammenhang zwischen HbA1c und Komplikationen besteht, im Sinne von &bdquo;the lower, the better“. Diese schließlich im &bdquo;British Medical Journal“ erschienene Analyse4 wurde nicht bezüglich anderer Risikofaktoren wie Diabetesdauer, Alter, Lipidwerten oder Blutdruck korrigiert. Die Patienten mit niedrigem HbA1c hatten tatsächlich eine wesentlich kürzere Diabetesdauer und waren jünger. Problematisch daran ist, dass die Studien zur intensiven Blutzuckersenkung wie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)5, ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)6 und VADT (Veteran Administration Diabetes Trial)7 auf dieser durch Confounders verfälschten Hypothese basierten und damit zum Scheitern verurteilt waren. Die Erkenntnis von ACCORD, ADVANCE und VADT war, dass die intensive Glukosesenkung zu einem Anstieg der Hypoglykämien führt und dies für die Patienten gefährlich ist. Während die kardiovaskulären Endpunkte in allen drei Studien nur als Trend gesenkt wurden, wurde in ACCORD ein signifikanter und in VADT ein nicht signifikanter Anstieg der Mortalität verzeichnet (Abb. 2). Die negativen Daten aus diesen drei &bdquo;Megatrials“ führten aber auch zu einer für die Diabetologie selbst bedrohlichen Situation, in zweierlei Hinsicht: Einerseits konnten die Ergebnisse als Rechtfertigung für einen gewissen therapeutischen Nihilismus herangezogen werden, andererseits war die Diabetologie bezüglich der Ressourcenverteilung sehr angreifbar. Wichtig ist zu verstehen, dass die aggressive Therapie bei schwer kranken Patienten ein Risiko bedeuten kann. Eine strenge Blutzuckereinstellung, die von Anfang an besteht, wirkt sich dagegen positiv aus. Der glukozentrische Zugang ist also weiterhin relevant, wie rezente epidemiologische Studien aus Mexico City und Schweden zeigen.8, 9 Die Glukoseeinstellung reicht aber natürlich ohne adäquate Behandlung anderer Risikofaktoren bei Weitem nicht aus, um Komplikationen zu vermeiden. Worum es vielmehr geht: das Timing und eine Individualisierung der Therapie. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s20_abb2.jpg" alt="" width="1472" height="755" /> Die PROactive-Studie mit Pioglitazon wurde ebenfalls mit Spannung erwartet und sollte dem Prinzip des Insulin- Sensitizings zum Durchbruch verhelfen. Bei der Präsentation der Daten in Athen 2005 hätte man eine Stecknadel fallen hören können und ein kollektives Seufzen, als es hieß: And this difference was statistically NOT significant! Ist Insulin-Sensitizing überholt? G. Schernthaner: Nein, sicherlich nicht. Die PROactive(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)-Studie10 ist sicherlich eine der wichtigsten Studien, die bei Typ-2-Diabetes durchgeführt wurde. Sie war die erste echte randomisierte Studie, in der ein Medikament (Pioglitazon) gegenüber Placebo getestet wurde, und zwar in einem Setting, in dem die Patienten als Hintergrundmedikation sowohl bezüglich der Blutzuckereinstellung, aber auch im Hinblick auf die anderen kardiovaskulären Risikofaktoren alle Medikamente erhalten hatten, die sie für die Erreichung der jeweiligen Guidelinebasierten Zielwerte benötigten. Das wurde zuvor nie in dieser Weise umgesetzt. Die Studie hat ihren primären Endpunkt, der unter anderem auch PAVK beinhaltete, nicht erreicht. Sehr wohl führte Pioglitazon aber zu einer signifikanten Risikoreduktion von 16 % im präspezifizierten sekundären Endpunkt (Zeit bis zum Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall) (Abb. 3). Dieser Endpunkt entspricht den kombinierten Endpunkten der modernen Outcome-Studien, wie sie, von FDA und EMA gefordert, für alle neuen Antidiabetika durchgeführt werden. Wäre es nur um diesen Endpunkt gegangen, dann wäre Pioglitazon meiner Meinung nach trotz der bekannten Nebenwirkungen über Jahrzehnte eines der erfolgreichsten Medikamente in der Diabetologie geworden. Auch das Design dieser Studien entspricht der Vorgehensweise in PROactive. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s20_abb3.jpg" alt="" width="1457" height="885" /> Es stehen nun eine ganze Reihe von prospektiven, kardiovaskulären Outcome- Studien mit modernen Diabetesmedikamenten zur Verfügung. Was können wir aus den Ergebnissen lernen? G. Schernthaner: Nach PROactive kam die Ära einer ganzen Reihe von Outcome-Studien mit den sogenannten modernen Antidiabetika, die aufgrund der Vorgaben der Zulassungsbehörden (FDA, EMA) gemacht werden mussten, um deren kardiovaskuläre Sicherheit zu zeigen. Zuerst kamen Daten aus den Studien mit den DPP-4-Hemmern, SAVORTIMI 53 mit Saxagliptin (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)11, EXAMINE mit Alogliptin (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care)12 und TECOS mit Sitagliptin (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)13. In diesen Studien konnte die kardiovaskuläre Sicherheit dieser Substanzen belegt werden, ein Vorteil gegenüber Placebo im Sinne einer signifikanten Risikoreduktion hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse oder Mortalität wurde nicht gezeigt. Dies führte zu einer gewissen Frustration, und die Hoffnung, dass die nachfolgenden Studien positive Ergebnisse bringen würden, war relativ gering. Aber genau das völlig Unerwartete ist eingetreten – nämlich, dass in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie14 (Abb. 4) mit Empagliflozin und später in der LEADER(Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)-Studie mit Liraglutid15 (Abb. 4) eine Risikoreduktion sowohl bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte als auch der Mortalität gezeigt werden konnte. Das Besondere ist, dass diese Ergebnisse zusätzlich – also &bdquo;on top“ – zu Statinen und Antihypertensiva erreicht wurden. Darüber hinaus hat Empagliflozin zusätzlich einen positiven Einfluss auf die Herzinsuffizienz, wobei der Mechanismus, der zu diesen Effekten führt, nach wie vor nicht klar ist. Eine mögliche Erklärung liegt in der Reduktion der Insulinresistenz- bedingten Reduktion der Hyperhydratation der Patienten durch vermehrte Ausscheidung von Natrium und Wasser. Man muss auch festhalten, dass sowohl in EMPA-REG OUTCOME als auch in LEADER weder der Herzinfarkt noch der Schlaganfall, als isolierte Endpunkte betrachtet, signifikant reduziert wurden. Im Gegensatz dazu konnte in der rezent publizierten IRIS(Insulin Resistance Intervention after Stroke)-Studie16 durch Pioglitazon bei insulinresistenten Patienten ohne Diabetes, die zuvor einen Schlaganfall oder eine TIA erlitten hatten, das Auftreten von tödlichen oder nicht tödlichen Herzinfarkten oder Schlaganfällen innerhalb von 4,8 Jahren um 24 Prozent (HR: 0,76; p=0,007) gegenüber Placebo signifikant reduziert werden. Und das obwohl die Patienten alle modernen Medikamente, die heute in der Behandlung nach Schlaganfällen zum Einsatz kommen, an Bord hatten. Auch die Progression zur Entwicklung eines Diabetes wurde reduziert. Diese Daten bestätigen die Bedeutung der Insulinresistenz für die Entwicklung von Spätschäden und die Krankheitsprogression. Ich gehe davon aus, dass ein starker Fokus in der zukünftigen Medikamentenforschung auf die Entwicklung von Substanzen gelegt werden wird, die andere Wirkmechanismen aufweisen als die Glitazone, aber dennoch die Beeinflussung der Insulinresistenz zum Wirkziel haben. Möglicherweise ist aber neben der Einzelsubstanz auch die jeweilige Komedikation von Bedeutung. So hat zum Beispiel eine Metaanalyse der drei mit DPP-4-Hemmern durchgeführten Outcome-Studien gezeigt, dass die kardiovaskulären Effekte von DPP-4- Hemmern Metformin-abhängig sein könnten. Jene Patienten, die zusätzlich zu einem DPP-4-Hemmer Metformin erhalten hatten, zeigten einen Trend zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, während Patienten ohne zusätzliche Metformin-Einnahme einen Trend zur Risikoerhöhung aufwiesen. Der Unterschied zwischen den Gruppen mit und ohne Metformin war sogar signifikant. 17 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s20_abb4.jpg" alt="" width="1477" height="977" /> Wo stehen wir also heute beim Typ- 2-Diabetes, und welches sind die relevanten Fragestellungen für die Zukunft? G. Schernthaner: Wir waren in den letzten 20 Jahren sehr erfolgreich. Das Risiko von Patienten mit Typ-2-Diabetes ist, wenn sie von Anfang an gut eingestellt sind, heute weitaus niedriger. Aus der schwedischen Studie, die ich bereits zuvor kurz erwähnt habe, geht hervor, dass jemand, der 75 Jahre alt ist, an Diabetes leidet und keine Mikroalbuminurie aufweist, eine bessere Lebenserwartung hat als der Nichtdiabetiker.9 Der Grund sind die multifaktorielle Behandlung und die häufigen Arztkontakte. Ganz anders sieht das jedoch aus, wenn diese Situation nicht gegeben ist. Wenn der Diabetes generell (Glukose, Blutdruck, Lipide) schlecht eingestellt ist, ist die Mortalität je nach Altersgruppe um das Zwei- bis Fünffache erhöht,8 wobei hier renale Ursachen den größten Anteil an der Exzessmortalität haben. Ich denke, dass die Kontrolle von Blutdruck und Lipiden wichtiger ist als die HbA1c-Senkung. Allerdings haben wir heute Antidiabetika (Empagliflozin, Liraglutid) zur Verfügung, die eine kardiovaskuläre Risikoreduktion bei einem aus dem Studiendesign resultierenden, sehr geringen HbA1c-Unterschied zu den Vergleichsgruppen bewirken konnten. Hier dürften nicht glykämische Effekte dieser Substanzen für die Outcome-Verbesserung verantwortlich gewesen sein. Insofern sind wir in einem neuen Zeitalter der Diabetologie angekommen, in dem Patienten, die mit den zur Verfügung stehenden Strategien behandelt werden, eine sehr gute Prognose haben. Ich denke, ein wesentlicher Punkt für die breitere Anwendung der neuen Medikamente wäre der Nachweis, dass sie auch in der Primärprävention zur Vermeidung von Komplikationen führen. Man bräuchte hier wahrscheinlich große Untersuchungen, die nicht primär von der Industrie finanziert und geplant werden, in denen Patienten, die von Anfang an Statine und ACE-Hemmer erhalten, randomisiert mit den einzelnen Substanzen behandelt werden. Meiner Einschätzung nach müsste man dafür auf multinationaler Ebene 30 000 Diabetiker über zehn Jahre behandeln und nachverfolgen. Der zweite Schwerpunkt muss die älteren Menschen betreffen, die in Zukunft die Hälfte aller Typ-2-Diabetiker ausmachen werden. Für diese Gruppe an Betroffenen haben wir nach wie vor relativ wenig Evidenz. Der dritte sollte meiner Meinung nach auf den Erhalt der Betazellfunktion gelegt werden. Das Wichtigste ist aber, wie erwähnt, dass die Patienten mit den evidenzbasierten Medikamenten auch tatsächlich behandelt werden. Leider ist der Uptake dieser Substanzen in der Praxis langsamer, als es zu wünschen wäre. Dies liegt sicher auch an ökonomischen Überlegungen. Dennoch, insgesamt kann man sagen, dass die Behandlungsmöglichkeiten noch nie so vielfältig und effektiv waren wie heute und auch die Diabetologie spannender ist denn je. Danke für das Gespräch! <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 UKPDS-Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): 837-5 2 UKPDS-Study Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): 854-6 3 Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989; 321(3): 129-35 4 Stratton IM et al.: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321(7258): 405-12 5 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein HC et al.: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59 6 ADVANCE Collaborative Group; Patel A et al.: Intensive BG control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72 7 Duckworth W et al.: Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129- 39 8 Alegre-Díaz J et al.: Diabetes and Cause-Specific Mortality in Mexico City. N Engl J Med 2016; 375: 1961-71 9 Tancredi M et al.: Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 1720-3 10 Dormandy JA et al.: Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89 11 Scirica BM et al.: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-26 12 White WB et al.: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-35 13 Green JB et al.: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-42 14 Zinman B et al.: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28 15 Marso SP et al.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22 16 Kernan WN et al.: Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321-31 17 Crowley MJ et al.: Metformin use may moderate the effect of DPP-4 inhibitors on cardiovascular outcomes. Diabetes Care 2017. Epub ahead of print </div>

Ein Tsunami an Daten zeigt den Fortschritt

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