Doppeldiabetes: die unterschätzte Gefahr mit zwei Gesichtern

Die Abgrenzung zwischen Typ-1-Diabetes (T1D) und Typ-2-Diabetes (T2D) ist schwierig, da bei vielen Betroffenen Merkmale beider Formen auftreten. Daraus ergibt sich das Konzept des Doppeldiabetes (DD) oder anders gesagt das Auftreten einer Insulinresistenz – typisch für das metabolische Syndrom – bei Menschen mit Typ-1-Diabetes. DD erschwert nicht nur eine korrekte Klassifizierung, sondern erhöht auch unabhängig vom Blutzucker das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen – für schwere Komplikationen potenziert es sich sogar.¹

Die weltweite Zunahme von Adipositas und T1D in der Bevölkerung führt dazu, dass Doppeldiabetes zunehmend häufiger diagnostiziert wird und zu einer wachsenden Herausforderung für die Diabetologie wird.

Pathophysiologie: Autoimmunität und Betazellzerstörung vs. Insulinresistenz

Beim klassischen T1D führt eine fehlgeleitete Immunantwort zur Zerstörung der pankreatischen Betazellen. Typische Autoantikörper umfassen:

• GAD-65-Antikörper

• IA-2-Antikörper

• ZnT8-Antikörper

• Insulinautoantikörper (IAA)

Diese immunologischen Marker sind auch bei Doppeldiabetes nachweisbar und bestätigen die autoimmune Komponente des absoluten Insulinmangels.

Die Insulinresistenz ist das zentrale Merkmal des T2D und entsteht durch:

• Adipositas, insbesondere bei viszeraler Fettakkumulation

• chronische subklinische Inflammation (erhöhte TNF-α- und IL-6-Spiegel)

• Lipotoxizität und Glukotoxizität

• verminderte Expression von „glucose transporter type 4“ (GLUT4) in Muskel- und Fettgewebe

Bei Menschen mit T1D führt eine Insulinresistenz zu einem deutlich erhöhten Insulinbedarf, häufig > 0,8–1,0 E/kg/Tag.

Interaktion beider Mechanismen

Beim DD treten Merkmale von T1D und T2D bei ein und derselben Person gleichzeitig auf.² Andere Ausdrücke für DD sind Hybriddiabetes oder Diabetes Typ 1,5, wenn nicht allgemein das Vorliegen der für das metabolische Syndrom charakteristischen Insulinresistenz bei Personen mit T1D beschrieben wird.^2,3 Dieses führt zu:

• ausgeprägter glykämischer Variabilität

• einem erhöhten Risiko für Hyperglykämien und Ketoazidosen

• einer beschleunigten Entwicklung von mikro- und makrovaskulären Komplikationen

• verstärkter Gewichtszunahme durch hohe Insulindosen

Der DD stellt somit eine metabolisch besonders ungünstige Konstellation dar.Die Pathophysiologie des gleichzeitigen Auftretens eines T1D und einer Insulinresistenz ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt und noch nicht vollständig geklärt. Bei Betroffenen besteht zusätzlich zum T1D möglicherweise auch eine genetische Prädisposition für Insulinresistenz und die Entwicklung eines T2D, insbesondere bei T2D in der Familienanamnese.⁴ Adipositas alleine scheint nicht der einzige Faktor zu sein, der für Insulinresistenz verantwortlich ist, da auch bei schlanken Personen mit T1D eine Insulinresistenz vorliegen kann.⁵

Epidemiologie

Merger et al. zeigten, dass jeder vierte Patient mit T1D die Kriterien des metabolischen Syndroms gemäß dem National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) erfüllt und als Patient mit DD bezeichnet werden kann.⁶ Parallel dazu nimmt die Prävalenz von T2D-ähnlichen Merkmalen wie Dyslipidämie, Hypertonie und metabolischem Syndrom bei Menschen mit T1D zu. Besonders betroffen sind Jugendliche und junge Erwachsene, was auf veränderte Lebensstilfaktoren und eine zunehmende Adipositasprävalenz zurückgeführt wird. Adipositas, insbesondere die in den Kriterien abgebildete viszerale Adipositas, ist zwar nicht immer gleichbedeutend mit dem Vorliegen eines metabolischen Syndroms, aber in der Regel eine seiner zutreffenden Komponenten. Da sich die viszerale Adipositas im klinischen Alltag leicht diagnostizieren lässt, sollte ihr besondere Bedeutung beigemessen werden.⁷

Das Phänomen des DD wirft die Frage auf, ob es mehr Fälle von T1D mit gleichzeitigen Merkmalen von T2D oder mehr Fälle von T2D mit einer Autoimmunkomponente gibt. DD scheint eine Grauzone zwischen T1- und T2D darzustellen und ein Kontinuum des Diabetes zu bilden.⁷

Diagnostik

Die Diagnose des DD stützt sich auf Kriterien, die sowohl Komponenten des T1D als auch die Insulinresistenz erfassen. Für die Identifikation von T1D-typischen Merkmalen gelten der Nachweis mindestens eines Betazell-Autoantikörpers, ein niedriges oder supprimiertes C-Peptid sowie häufig ein frühes Erkrankungsalter als zentrale Hinweise. Die Beurteilung der Insulinresistenz gestaltet sich bei T1D jedoch schwieriger. Klassische Parameter wie der HOMA IR sind hier nicht anwendbar, da die Funktion der pankreatischen Betazellen nicht zuverlässig bestimmbar ist. Deshalb besteht ein Bedarf an weiteren Forschungsarbeiten, um geeignete Marker zu definieren, die eine Insulinresistenz bei T1D-Patienten zuverlässig abbilden und damit eine korrekte Diagnose des Doppeldiabetes ermöglichen.

Derzeit basiert die Einschätzung der Insulinresistenz vor allem auf einer ausführlichen Anamnese sowie auf klinischen und anthropometrischen Messgrößen. Hier kann als Beispiel auch die „estimated glucose disposal rate“ erwähnt werden, die über Hüftumfang, HbA_1c, Bluthochdruck und weitere Konstanten geschätzt werden kann.^1,8 In der Praxis wird dieser Wert aber kaum genutzt. Vielmehr wird vor allem auf einen erhöhten Insulinbedarf, einen BMI >25kg/m², eine Dyslipidämie mit erhöhten Triglyzeriden und niedrigem HDL-Cholesterin und/oder auf ein erhöhtes Verhältnis der Taille zur Körpergröße geachtet. Bei der Diagnostik müssen zudem relevante Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden. Dazu gehören insbesondere verschiedene MODY-Formen sowie sekundäre Diabetesformen, etwa durch Steroidtherapie ausgelöst.

Therapie

Die Behandlung des DD erfordert einen multimodalen Ansatz, der sowohl die autoimmune Komponente als auch die Insulinresistenz adressiert.

Bei T1D bleibt die Insulintherapie die einzige zugelassene Behandlung und darf nicht durch andere blutzuckersenkende Medikamente ersetzt werden. Eine intensivierte Insulintherapie führt jedoch häufig zu Gewichtszunahme, verstärkt dadurch die Insulinresistenz, und erhöht den Insulinbedarf.⁹ Deshalb rücken Medikamente aus der T2D-Therapie – wie Metformin, SGLT2-Hemmer oder GLP-1-Rezeptoragonisten – als mögliche Ergänzungen in den Fokus. Obwohl sie für T1D nicht zugelassen sind, können sie die Insulinsensitivität verbessern und zusätzlich positive Effekte auf Komponenten des metabolischen Syndroms wie Blutdruck oder Lipidprofil haben.

Lebensstilinterventionen bilden eine zentrale Grundlage in der Behandlung des DD. Bereits eine Gewichtsreduktion von 5–10% kann die Insulinsensitivität deutlich verbessern. Ergänzend tragen regelmäßige körperliche Aktivität von mindestens 150 Minuten pro Woche sowie ernährungsmedizinische Maßnahmen – etwa eine mediterrane Kost oder die Reduktion schnell resorbierbarer Kohlenhydrate – wesentlich zur Stoffwechselstabilisierung bei. Parallel dazu spielt die Optimierung der Insulintherapie eine wichtige Rolle. Der Einsatz von CGM-Systemen hilft, die glykämische Variabilität zu reduzieren, während Pumpentherapien oder „Hybrid Closed Loop“-Systeme eine präzisere Insulindosierung ermöglichen.

Moderne pharmakologische Zusatztherapien („off-label“)

SGLT2-Inhibitoren

SGLT2-Hemmer wie Empagliflozin, Dapagliflozin oder Sotagliflozin senken den Blutzucker, indem sie die renale Glukoserückresorption vermindern und so eine insulinunabhängige Glukoseausscheidung bewirken. Durch die daraus resultierende Glukosurie kommt es zu einer Blutzuckersenkung, während die begleitende Natriurese den Blutdruck reduziert. Zusätzlich führen diese Medikamente über den Kalorienverlust zu einer Gewichtsabnahme und können die Insulinresistenz verbessern. Klinisch zeigen sich bei T2D Vorteile wie ein geringerer Insulinbedarf, eine verbesserte glykämische Kontrolle sowie positive Effekte auf Körpergewicht und Blutdruck. Auch kardiovaskuläre und renale Schutzwirkungen, die aus Studien bei T2D bekannt sind, gelten als potenziell relevant. Demgegenüber steht jedoch das Risiko für eine euglykämische Ketoazidose, insbesondere bei Insulinreduktion, Infekten, Fasten oder Alkoholkonsum. Daher sind SGLT2-Hemmer in vielen Ländern nicht für den Einsatz bei T1D zugelassen, und ihr Gebrauch ist nur in streng ausgewählten Fällen bei Komorbiditäten mit starker Indikation (z.B. CKD mit Albuminurie, Herzinsuffizienz) und unter engmaschiger medizinischer Überwachung und Kontrolle der Ketonkörper vertretbar. Hier wird sicherlich der Einsatz von Dual-Sensor-Systemen mit Messung von Blutzucker und Ketonkörpern in Zukunft Unterstützung bieten.^10–12

Metformin

Durch die zusätzliche Gabe von Metformin – zumindest vorübergehend, solange eine ausgeprägte Insulinresistenz besteht – lassen sich günstige Effekte auf das LDL-Cholesterin, Körpergewicht und atherosklerotische Surrogatmarker erzielen.^13,14

GLP-1- und duale GLP-1/GIP- Rezeptor-Agonisten

Diese Substanzgruppen gelten bei DD als besonders vielversprechend. Sie wirken unter anderem durch eine verzögerte Magenentleerung, eine deutliche Appetitreduktion sowie durch die Hemmung der Glukagonfreisetzung, neben der direkten Wirkung auf das Fettgewebe. Die glukoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion wird beim DD, außer bei signifikanter Restfunktion, keine wesentliche Rolle spielen. Zusätzlich können diese Substanzen die Insulinresistenz verbessern. Klinisch führen GLP-1-Rezeptor-Agonisten häufig zu einer ausgeprägten Gewichtsreduktion (z.B. unter Semaglutid teils um 10–15%), senken den Insulinbedarf und verbessern die glykämische Kontrolle. Darüber hinaus zeigen sie positive Effekte auf Blutdruck, Lipidprofil und weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Studien an Patienten mit T1D und Adipositas belegen, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten den HbA_1c senken, das Körpergewicht reduzieren, den Insulinbedarf verringern und dabei die Hypoglykämierate nicht erhöhen. Damit zählen sie zu den vielversprechendsten therapeutischen Optionen für Menschen mit DD, wobei zu sagen ist, dass diese Substanzklasse nicht bei T1D zugelassen ist und es sich somit um einen „off-label use“ handelt.¹⁵

Prognose und Ausblick

DD geht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sowie für nephropathische und retinopathische Komplikationen einher. Die Kombination aus Autoimmunität und ausgeprägter Insulinresistenz macht eine individualisierte Therapie notwendig, die moderne Technologien und neue pharmakologische Ansätze einbezieht. Künftige Forschung sollte sich dabei besonders auf personalisierte Therapiealgorithmen, die frühzeitige Prävention von Insulinresistenz bei T1D sowie die sichere Anwendung neuer Wirkstoffklassen konzentrieren.