CGM und Closed Loop: Entwicklungen für alle Diabetesformen

Die kontinuierliche Glukosemessung (CGM) hat eine automatische Insulinverabreichung und deutlich verbesserte glykämische Kontrolle möglich gemacht. Dennoch besteht Raum für Verbesserungen, insbesondere was die Vermeidung postprandialer Blutzuckerspitzen anbelangt. Auch beim Typ-2-Diabetes findet CGM immer breitere Anwendung und kann sogar zu einer Reduktion der Gesamtmortalität beitragen.

Der Weg zu einer vollständig automatisierten Insulinverabreichung (Closed Loop) ist in mehreren Schritten projektiert, so Dr. Boris Kovatchev vom University of Virginia Center for Diabetes Technology. Die Roadmap dazu wurde 2009 publiziert¹ und konsequent verfolgt. Der erste Schritt waren Insulinpumpen, die automatisch abgeschaltet werden, wenn die Anwender nicht selbst auf den Hypoglykämie-Alarm reagieren. In einem nächsten Schritt lernten die Systeme die Prädiktion von Hypoglykämien und die Anpassung der Insulinzufuhr. Dies wurde in der Folge auf Hyperglykämien ausgeweitet. Kovatchev: «Diese Meilensteine wurden erreicht und sind heute Geschichte.» Der aktuelle Standard ist Closed Loop ergänzt durch manuelle Boli zu den Mahlzeiten. Zukünftige Systeme werden den Mahlzeiten-Bolus obsolet machen und am Ende der Entwicklung könnte ein «artifizielles Pankreas» stehen, also Closed Loop mit Insulin und Glukagon (oder anderen Substanzen). Die letzten beiden Schritte sind noch nicht reif für die Klinik, entsprechende Studien laufen aber bereits.

Die Entwicklung des Closed Loop vollzog sich seit der Publikation des Konzepts zügig. 2010 wurden die ersten Studien unter Alltagsbedingungen durchgeführt, heute sind zahlreiche kommerzielle sowie «Open Source Hybrid Closed Loop»-Systeme verfügbar und stellen den Standard of Care dar. Kovatchev betont allerdings, dass die Grenzen zum Teil fliessend sind. So werden «Hybrid Closed Loop (HCL)»-Systeme von manchen Usern bereits als «Fully Closed Loop» (FCL) verwendet, wobei FCL definiert ist durch den Verzicht auf Mahlzeiten-Boli und maximal einen manuellen Korrekturbolus am Tag. Die Verwendung von FCL führt dabei zu einer minimal schlechteren Zeit im Zielbereich («time in range», TIR), die durch etwas mehr Zeit in Hyperglykämie verursacht wurde, so Kovatchev. Hypoglykämien waren mit HCL und FCL gleich häufig.

Interaktion mit dem System nach individuellen Bedürfnissen

Angesichts dieser Daten schlägt Kovatchev eine neue Definition des FCL vor: FCL sollte definiert werden als System, das es den Usern überlässt, wie weit sie mit dem System interagieren wollen, ohne dass darunter die glykämische Kontrolle leidet. Die Steuerung sollte auch in der Lage sein, sich an zusätzliches Glukagon und Amylin oder Begleitmedikationen wie GLP-1-Analoga oder SGLT2-Inhibitoren und die damit verbundenen Veränderungen der Insulinsensitivität anzupassen.

Kovatchev weist auf Daten hin, die eine annähernd physiologische postprandiale Glukoseexkursion zeigen, wenn Insulin 20 Minuten vor einer Mahlzeit gegeben wird.² Mit Insulingaben zu Beginn der Mahlzeit oder nach der Mahlzeit kann nicht dasselbe Resultat erreicht werden. Diese Lücke soll mithilfe von FCL mit Insulin, Amylin und Glukagon sowie möglicherweise Begleitmedikamenten geschlossen werden. Superschnelle Insuline alleine lösen das Problem nicht, erklärt Kovatchev, zumal sie auch nur schwer in die derzeit verwendeten Algorithmen integriert werden können. Auch bihormonale Systeme, die zusätzlich zu Insulin auch Glukagon verabreichen, wurden entwickelt und erwiesen sich in Studien als praktikabel und erfolgreich.^3,4 Allerdings weist Kovatchev darauf hin, dass diese Systeme eine relativ komplexe Technik und Logistik erfordern und die Vorteile gegenüber dem Standard of Care überschaubar sind. Kovatchev: «Die duale Kontrolle könnte ein Nischenprodukt für Menschen mit hohem Hypoglykämie-Risiko werden.»

Bleiben also Begleitmedikamente, um den postprandialen Blutzuckerspitzen zu regulieren, so Kovatchev, der hervorhebt, dass Amylin-Analoga, GLP-1-Analoga und SGLT2-Inhibitoren insofern mit dem Closed Loop komplementär sind, als ihre Wirkung weitgehend auf den postprandialen Zustand beschränkt bleibt und sie die Blutzuckerspiegel beispielsweise in der Nacht kaum beeinflussen. Für alle drei Ansätze liegen mittlerweile Daten aus (zum Teil sehr kleinen) kontrollierten Studien vor, die im Vergleich zum Hybrid Closed Loop mit Insulin alleine Verbesserungen der TIR ohne vermehrte Hypoglykämien zeigen.⁵

Wesentliche Schritte in der Verbesserung von Closed-Loop-Systemen erwartet Kovatchev durch die ungeheure Datenmenge, die diese Systeme aktuell bereits im klinischen Einsatz generieren. Die Verarbeitung dieser Daten mithilfe von künstlicher Intelligenz könnte in naher Zukunft wesentlich zur Verbesserung der verwendeten Algorithmen beitragen, indem diese nicht mehr Modell-basierend, sondern datengetrieben entwickelt würden.

CGM bei Typ-2-Diabetes: weniger Hospitalisierung und reduziertes HbA_1c

Die kontinuierliche Glukosemessung (CGM) stellt nicht nur die Voraussetzung für den Closed Loop bei Typ-1-Diabetes dar, sie spielt auch bei Typ-2-Diabetes (T2D) eine immer wichtigere Rolle. Die praktischen Konsequenzen der Verwendung von CGM im klinischen Alltag lassen sich mittlerweile anhand grosser Registerstudien erheben, erläutert Prof. Satish Garg von der University of Colorado. So konnte über ein Jahr in einer T2D-Population ein signifikanter Rückgang von Hospitalisierungen oder Kontakten mit der Notaufnahme in Zusammenhang mit Diabetes gezeigt werden. Garg betont, dass davon nicht nur Patienten mit intensivierter Insulintherapie, sondern auch Patienten unter Basalinsulintherapie oder ohne Insulintherapie profitierten. Ebenso verbesserte sich die glykämische Kontrolle, wovon ebenfalls sowohl Patienten mit als auch solche ohne Insulintherapie profitierten. Bei mehr als 60% der Patienten ohne Insulintherapie verbesserte sich das HbA_1cum mindestens ein halbes Prozent (Abb. 1).⁷ Diese Ergebnisse waren unabhängig von der Art der eingesetzten Therapie. Mittlerweile konnte auch eine Reduktion der Gesamtmortalität durch die Verwendung von CGM gezeigt werden.⁸ Häufig gelingt es sogar, so Garg, durch die Kombination von Inkretin-Mimetika und CGM, Insulin wieder abzusetzen – vorausgesetzt, es handelt sich um einen echten Typ-2-Diabetes ohne Autoimmunkomponente.

Abb. 1: Verbesserungen des HbA_1c mit kontinuierlicher Glukosemessung bei 6030 CGM-Verwendern mit Typ-2-Diabetes über 12 Monate hinweg (modifiziert nach Garg SK et al. 2024)⁷

Prof. Viral Shah von der Indiana University School of Medicine weist CGM sogar bei Prädiabetes eine neue Rolle zu – wobei er die Bezeichnung Prädiabetes durch Stage-1-Diabetes ersetzt sehen möchte, da dieses Stadium der Erkrankung bereits mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist. In Stage 1 könnte der vermehrte Einsatz von CGM relevante Wissenslücken schliessen und Lebensstil-Modifikationen unterstützen. Letzteres sei allerdings noch weitgehend spekulativ, da es kaum Daten zum Einsatz von CGM in diesem Stadium der Erkrankung gibt.

CGM hat auch Potenzial als diagnostisches Werkzeug in frühen Stadien des T2D. Bedeutung und Praktikabilität der gemessenen Parameter sind allerdings zum Teil noch unklar. Beispielsweise sei es möglich, die Zeit mit Blutzuckerwerten jenseits von 7,8mmol/l als diagnostisches Kriterium heranzuziehen. Aussagekräftig sind jedoch auch die postprandialen Peaks, die sich nicht nur anhand der Spitzenwerte, sondern auch anhand der Dauer und der Frequenz charakterisieren lassen. Wie weit sich diese Parameter beispielsweise zur Abschätzung der Prognose eignen, wird aktuell untersucht. Bei Personen mit Adipositas erwies sich die Reduktion von Spikes nach 17 Uhr als assoziiert mit Gewichtsverlust.⁹