Rolle der Prophylaxe bei der Therapie des hereditären Angioödems

Im Management des hereditären Angioödems (HAE) ist eine kontinuierliche präventive Therapie unerlässlich, um zukünftige Schübe zu verhindern und die Erkrankung besser zu managen: die Kurzzeitprophylaxe für den Schutz während eines geplanten chirurgischen Eingriffs sowie die Langzeitprophylaxe für die effektive Reduktion der HAE-Attacken und die Verbesserung der Lebensqualität.

Reine Akutbehandlungen können den langfristigen Verlauf der HAE nicht steuern und sie verhindern auch nicht das Auftreten neuer Anfälle beziehungsweise senken nicht das Risiko der damit verbundenen Komplikationen wie Atemnot.

Patient:innen, die nur die On-demand-Behandlung erhalten, können also nach wie vor häufige HAE-Attacken erleben und müssen zudem mit der anhaltenden Furcht vor einer Attacke umgehen – selbst wenn diese dann nicht eintreten sollte.¹ Zudem müssen alle möglichen Trigger so gut wie möglich vermieden werden, was normale tägliche Aktivitäten beeinträchtigen und die Lebensqualität der Betroffenen stark verschlechtern kann.^2–4

Einer grossen Bedeutung im Management des HAE kommen daher die präventiven Massnahmen zu. Diese werden in Kurzzeit- und Langzeitprophylaxe unterteilt:

• Die Kurzzeitprophylaxe («short-term prophylaxis», STP) soll Komplikationen verhindern, die etwa durch operative Eingriffe im Mund-und Halsbereich entstehen können.

• Die Langzeitprophylaxe («long-term prophylaxis», LTP) umfasst die dauerhafte Gabe von Medikamenten und soll dadurch neue Attacken überhaupt verhindern. Endziel ist die Verbesserung der Lebensqualität beziehungsweise eine Normalisierung des Lebens der Betroffenen.

Aktuelle Leitlinien-Empfehlungen

Die 2021 aktualisierten Leitlinien der WAO/EAACI zur Therapie der HAE empfehlen:²

• Die STP vor allen medizinischen, chirurgischen oder zahnmedizinischen Eingriffen zu erwägen sowie vor allen anderen Ereignissen, die ein Angioödem bei einer Person auslösen können.

• Die LTP bei allen Patient:innen mit HAE zu erwägen, denn sie kann die Zahl der Attacken signifikant reduzieren, und viele Betroffene erreichen ein komplettes Ansprechen. Nur mittels LTP sind derzeit die vollständige Krankheitskontrolle sowie eine Normalisierung des Lebens für Betroffene möglich.

Die langfristige Prophylaxe sollte zudem individualisiert durchgeführt werden, unter Berücksichtigung von Lebensqualität, Verfügbarkeit von Gesundheitsressourcen, Krankheitskontrolle und persönlicher Belastung. Da all diese Faktoren im Laufe der Zeit variieren können, sollten alle Patient:innen mindestens einmal jährlich auf eine LTP hin untersucht werden. Eine erfolgreiche LTP erfordert eine hohe Compliance; daher sollten die Präferenzen der Patient:innen berücksichtigt werden.

Effektivität der LTP

Eine LTP ist im Vergleich zur On-demand-Behandlung mit einer überlegenen Krankheitskontrolle und Lebensqualität assoziiert: Einer Studie zufolge verbesserte sich der Score im Angioödem-Control-Test von 5,0 auf 15,0; in einer anderen Untersuchung hatten Personen nach Umstieg auf LTP signifikant niedrigere Werte von Angst und Depression sowie eine Verbesserung des Angioödem-Lebensqualitäts-Scores von 34,1 auf 18,8.^5,6

Drei Hauptwirkstoffe für die LTP

Die Leitlinien empfehlen als Erstlinien-LTP-Option 1pdC1-INH zum Ersatz des C1-INH den monoklonalen Anti-Kallikrein-Antikörper Lanadelumab sowie den Plasmakallikrein-Inhibitor Berotralstat.

Aus menschlichem Plasma gewonnenes («plasma-derived», PD)C1-INH wird weltweit für die langfristige Prophylaxe von HAE-Anfällen empfohlen, die Verabreichung erfolgt in der Regel zweimal wöchentlich intravenös oder subkutan. Die subkutane Behandlung bringt sehr gute, dosisabhängige präventive Effekte und stellt eine bequemere Option im Vergleich zur intravenösen Verabreichung dar.⁷ Die regelmässige Anwendung von pdC1-INH verbessert die Lebensqualität im Vergleich zur akuten Behandlung; thromboembolische Ereignisse sind selten und treten meist bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren auf.^8,9

Lanadelumab ist ein subkutan injizierbarer monoklonaler Antikörper gegen aktives Plasma-Kallikrein und wird aufgrund seiner Wirksamkeit und der subkutanen Verabreichung zur langfristigen Prophylaxe von HAE-Anfällen empfohlen. Die Standarddosis beträgt 300mg alle zwei Wochen, wobei bei gut kontrollierten Patient:innen auch ein Intervall von vier Wochen möglich ist.¹⁰ Der Wirkstoff ist sicher und verursacht nicht mehr Nebenwirkungen als ein Placebo.^{11, 12}

Berotralstat ist ein oraler Plasma-Kallikrein-Inhibitor und wird als bevorzugte LTP empfohlen.^{13, 14} Die Standarddosis beträgt 150mg täglich, kann jedoch auf 110mg reduziert werden, wenn Leberfunktionsstörungen, Arzneimittelwechselwirkungen oder gastrointestinale Beschwerden vorliegen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Reaktionen, die zu Beginn der Behandlung auftreten, mit der Zeit abnehmen und in der Regel von selbst abklingen.¹⁵ Berotralstat wurde im Apex-Studienprogramm unter anderem in einer offenen Verlängerungsstudie analysiert.¹⁶ Nach 96 Wochen zeigte sich eine Reduktion der Anfallsraten gegenüber dem Ausgangswert um 90,8% (150mg) beziehungsweise 74,9% (110mg); die Probanden waren an 93,1% der Tage anfallsfrei. Zudem ging der Bedarf an Bedarfsmedikation in der 150-mg-Gruppe um 88,5% zurück. Die Lebensqualität verbesserte sich signifikant, insbesondere im Funktionsbereich, und therapieassoziierte Nebenwirkungen waren meist mild bis moderat.¹⁷

Weitere Wirkstoffe spielen eine untergeordnete Rolle

Androgene sind effektiv, aber aufgrund ihrer androgenen und anabolen Effekte, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Kontraindikationen sowie zahlreichen Nebenwirkungen (Virilisierung bei Frauen, Menstruationsstörungen, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen) kritisch zu betrachten.^17–19 Zudem ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Sie sollten nur als Zweitlinienbehandlung dienen, wenn die Erstlinienoptionen nicht verfügbar sind.

Antifibrinolytika wie Tranexamsäure werden nicht routinemässig für die langfristige Prophylaxe von HAE empfohlen, da es an Wirksamkeitsdaten mangelt; sie können aber in bestimmten Fällen hilfreich sein, wenn andere Prophylaxeoptionen nicht verfügbar oder Androgene kontraindiziert sind.^20,21

Die schlussendliche Wahl eines prophylaktischen Wirkstoffs sollte immer in gemeinsamer Entscheidung von ärztlicher und Patientenseite gefällt werden.²

Präferenzen aus Patientensicht

Laut in den USA durchgeführten Untersuchungen würden 98% der unter LTP stehenden Patient:innen eine orale Therapie bevorzugen; 96% derjenigen, die derzeit keine LTP einsetzen, würden diese erwägen, wenn eine praktischere Option verfügbar wäre.²² Ähnlich lauten die Ergebnisse einer Untersuchung in Deutschland: Hier zeigten sich 74% der Personen unter nichtoraler LTP entweder «sehr» oder «äusserst interessiert» am Wechsel zu einer oralen LTP.^23,24

Fazit

Prophylaktische Massnahmen zielen darauf ab, wiederkehrende Anfälle zu vermeiden und soweit wie möglich eine Normalisierung des Lebens zu erreichen.

Die Langzeitprophylaxe hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, da sie nicht nur die Anfallshäufigkeit signifikant reduziert, sondern auch die Lebensqualität verbessert. Hierzu kommen Medikamente wie rekombinantes C1-INH, Lanadelumab und Berotralstat zum Einsatz. Diese Optionen haben sich in klinischen Studien als sicher und wirksam erwiesen, wobei wohl besonders die orale Verabreichung von Patient:innen bevorzugt wird.

Insgesamt stellt die Langzeitprophylaxe eine vielversprechende Option für HAE-Patient:innen dar, die eine nachhaltige Krankheitskontrolle und eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität anstreben.

Literatur: