Médicaments spécifiques à l’ATTR-CM: revue systématique et méta-analyse

La présente méta-analyse¹ est le premier travail qui harmonise les études cliniques randomisées contrôlées sur le traitement spécifique à l’amylose dans l’amylose à transthyrétine avec cardiomyopathie (ATTR-CM) et examine les principaux paramètres de résultats cliniques à travers toutes les études. Le traitement spécifique à l’ATTR entraîne des améliorations de la qualité de vie, des performances et des biomarqueurs cardiaques après seulement 12 mois, indépendamment du médicament choisi et du stade de la maladie. La poursuite du traitement entraîne une réduction de 42% du nombre d’événements cardiovasculaires et de 28% de la mortalité après environ 2,5 ans.

L’ATTR-CM est une maladie progressive et d’issue fatale qui se caractérise par le dépôt de protéines transthyrétine mal repliées dans le myocarde. Pendant de nombreuses décennies, il n’existait aucun traitement ciblé de l’ATTR-CM. Récemment, des traitements ciblés ont été développés pour la première fois, qui s’attaquent à différentes étapes de la cascade TTR et empêchent la formation de protéines TTR mal repliées. Les stabilisateurs de la TTR (tafamidis et acoramidis) et les inhibiteurs de la synthèse de la TTR (patisiran et putrisiran), en particulier, ont déjà fait l’objet de vastes études randomisées contrôlées (ERC) cliniques et ont déjà pu s’établir en partie dans le traitement de l’ATTR-CM.^2–5Les développements rapides actuels dans le domaine de l’ATTR-CM (diagnostic plus efficace et précoce) ainsi que les différents critères d’inclusion et d’exclusion, les critères d’évaluation primaires et secondaires, et les durées de suivi compliquent la comparaison directe des traitements pharmacologiques examinés dans ces études.

Première méta-analyse de toutes les ERC cliniques

La méta-analyse actuelle est la première à harmoniser toutes les ERC cliniques et à fournir des informations sur les effets du traitement spécifique à l’amylose. Les critères d’évaluation des études ont été définis comme des paramètres de résultats cliniques importants tels que la mortalité, les événements cardiovasculaires, la distance parcourue au test de marche de 6 minutes, le score KCCQ et le NT-proBNP, et ont été examinés après 12 et 30 mois de traitement.¹

Dans le cadre de la revue systématique, toutes les études évaluant les traitements spécifiques à l’amylose chez les patient·es atteint·es d’ATTR-CM en termes de paramètres de résultats prédéfinis ont été prises en compte. Au total, quatre travaux originaux (ATTR-ACT, ATTRibute, APOLLO-B et HELIOS-B)^2–5 et deux analyses secondaires des études correspondantes,^6,7 soit un total de 2086 patient·es (âge moyen: 76 ans, 91% d’hommes, 85% présentant une wtATTR-CM) ont été inclus·es dans la méta-analyse. Sur l’ensemble des études, la majorité des patient·es présentaient une classe II selon la classification NYHA (73%) et un stade 1 selon la classification du National Amyloidosis Centre (NAC). Les valeurs de NT-proBNP étaient en médiane de 2445pg/ml et les valeurs de DFGe de 63ml/min/1,73m².¹

Les différences de caractéristiques des patient·es entraînent également des résultats différents

Les caractéristiques des patient·es à la référence différaient significativement d’une étude à l’autre. Les patient·es de l’étude ATTR-ACT présentaient un stade plus avancé de la maladie au moment de leur inclusion dans l’étude, avec une fonction cardiaque (NT-proBNP: 3062pg/ml dans l’étude ATTR-ACT par rapport à 1911pg/ml dans l’étude HELIOS-B) et une fonction rénale moins favorables (DFGe: 56ml/min/1,73m² dans l’étude ATTR-ACT par rapport à 69ml/min/1,73m² dans l’étude APOLLO-B) par rapport aux études plus récentes. Ces différences significatives des caractéristiques à la référence sont probablement aussi la cause principale des grandes différences de mortalité et de morbidité entre les études (Fig.1A).

Celles-ci sont notamment illustrées par les différences significatives en termes de mortalité (42,4% dans l’étude ATTR-ACT par rapport à 25,7% dans l’étude ATTRibute par rapport à 17,4% dans l’étude HELIOS-B, test du khi carré et log-rank <0,001) et d’événements cardiovasculaires (60,5% dans l’étude ATTR-ACT par rapport à 43,1% dans l’étude ATTRibute par rapport à 27,7% dans l’étude HELIOS-B, khi carré <0,001) dans les groupes sous placebo des études respectives après 30 mois de suivi (Fig.1B).¹

Réduction de la mortalité

Les données de mortalité à 12 mois étaient disponibles pour les quatre études. Les effets à long terme d’un traitement spécifique à l’ATTR ont été étudiés dans les études ATTR-ACT, ATTRibute et HELIOS-B. Pour l’étude APOLLO-B, la période de suivi s’est terminée après 12 mois. Sur l’ensemble des études, aucun effet positif du traitement spécifique à l’ATTR n’a été observé par rapport au placebo après 12 mois de traitement (OR: 1,00; IC à 95%: 0,69 à 1,44; p=0,98; I² <0,1%). Avec une durée de traitement plus longue, un avantage significatif du traitement spécifique à l’ATTR en termes de mortalité et d’événements cardiovasculaires a été observé à la fin de la période en aveugle des études, avec une réduction du risque de 28% et 42% respectivement par rapport au placebo.

Par conséquent, le traitement spécifique à l’ATTR chez les patient·es atteint·es d’ATTR-CM a permis de prévenir 2,5 décès et 5,4 événements cardiovasculaires pour 100 patient·es-années, par rapport au placebo (Fig.2).¹

Amélioration de la qualité de vie

Dès 12 mois, les effets positifs du traitement spécifique à l’ATTR ont été démontrés en termes de qualité de vie, de performances et de biomarqueurs cardiaques.

Dans le détail, le traitement spécifique à l’ATTR a entraîné dès 12 mois les premières améliorations de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes, du score KCCQ et des valeurs de NT-proBNP par rapport au placebo. Avec la poursuite du traitement pendant 30 mois, ces effets ont persisté et se sont même renforcés.¹

Comparaison directe des médicaments spécifiques à l’ATTR impossible

En raison des différences décrites entre les patient·es inclus·es, il n’est pas possible de comparer directement l’ampleur des effets des quatre médicaments spécifiques à l’ATTR étudiés (tafamidis, acoramidis, patisiran, putrisiran). La principale cause des différences de mortalité dans les groupes sous placebo correspondants est l’amélioration fondamentale du diagnostic et du traitement de l’ATTR-CM au cours des dernières années. En outre, un traitement concomitant par le tafamidis (tant pour le groupe de traitement que le groupe de contrôle) a probablement influencé les résultats des études ATTRibute, APOLLO-B et HELIOS-B. En conséquence, la question d’un traitement combiné comprenant un stabilisateur de la TTR (tafamidis ou acoramidis) et un inhibiteur de la synthèse de la TTR (patisiran ou putrisiran) jouera un rôle de plus en plus important à l’avenir.

Conclusion

On peut donc conclure que le traitement spécifique à l’ATTR a des effets positifs en termes de qualité de vie, de performances et de biomarqueurs cardiaques après seulement un an par rapport au placebo, indépendamment de l’agent utilisé. Non seulement ces effets persistent et se renforcent, mais ils entraînent également des réductions significatives des événements cardiovasculaires et de la mortalité toutes causes confondues après une durée de traitement prolongée.

Littérature: