Immunothérapie: modification de la maladie en cas d’asthme allergique

L’asthme allergique est la seule forme d’asthme pour laquelle l’immunothérapie constitue un traitement causal et modificateur de la maladie, permettant même dans certains cas une résolution totale des symptômes. L’immunothérapie réduit en outre le fardeau lié aux comorbidités telles que la rhinite allergique. L’algorithme thérapeutique de la Global Initiative for Asthma (GINA) recommande désormais l’immunothérapie par voie sublinguale (SLIT).

Dans environ 50% des cas d’asthme bronchique, il s’agit d’asthme allergique, et environ 50 à 85% des patient·es atteint·es d’asthme allergique présentent une sensibilisation aux acariens. Même en l’absence d’asthme, une allergie aux acariens est associée à des problèmes de santé et à une réduction de la qualité de vie, selon le Pr Mohamed Shamji de l’Imperial College London. «Il existe des antihistaminiques et des sprays nasaux spécialement destinés aux voies respiratoires supérieures, mais ils ne sont efficaces que chez 80% des personnes concernées», a-t-il précisé.

Parmi les patient·es atteint·es d’asthme et de rhinite allergique, 50% présentent des symptômes modérés à sévères; les symptômes peuvent être entièrement contrôlés par un traitement médicamenteux chez seulement 50% d’entre eux·lles. Le contrôle de la maladie est insuffisant chez près de 13% des patient·es, et jusqu’à 30% continuent de présenter des symptômes malgré un traitement médicamenteux. «Les directives de la GINA préconisent de viser le meilleur résultat à long terme possible pour l’ensemble des patient·es, indépendamment de la situation. Les objectifs sont le contrôle à long terme des symptômes, la réduction à long terme du risque d’asthme et la minimisation des exacerbations», a ajouté M. Shamji.

SLIT dans la «track» 2 de l’algorithme thérapeutique de la GINA

Dans ce contexte, M. Shamji a attiré l’attention sur les deux «tracks» prévues dans l’algorithme thérapeutique de la GINA.³ La «track» 2 prévoit explicitement, dès le palier 1, la possibilité d’une SLIT en tant que traitement adjuvant au schéma thérapeutique par paliers de la GINA. Cette dernière émet une recommandation prudente («may be considered») à ce sujet, mais souligne que l’immunothérapie est à ce jour la seule intervention pour laquelle un effet à long terme sur la sensibilisation allergique a pu être démontré. Selon elle, cette recommandation relativement faible s’explique par le nombre limité d’études comparant la SLIT aux traitements médicamenteux.

En ce qui concerne l’immunothérapie par voie sous-cutanée (SCIT), qui est également efficace, il convient de signaler le risque de réactions anaphylactiques. Cette dernière doit donc uniquement être utilisée dans une structure disposant d’une expertise suffisante dans la prise en charge d’un choc anaphylactique; ce traitement n’est pas mentionné dans l’algorithme thérapeutique de la GINA.

Indications de la SLIT

La SLIT est recommandée chez les adultes présentant une sensibilisation aux acariens, à condition que leur VEMS soit d’au moins 70% de la valeur théorique (pred). Chez les enfants, le traitement est indiqué en cas de sensibilisation à l’ambroisie et si le VEMS est d’au moins 80% de la pred.³ «Il s’agit d’un traitement modificateur de la maladie, on peut donc suivre une immunothérapie pendant trois ans et s’attendre à une efficacité durable après la fin du traitement. Cela permet ainsi de réduire l’utilisation de corticostéroïdes inhalés (CSI) et d’améliorer la qualité de vie ainsi que la fonction pulmonaire», a déclaré M. Shamji.

L’immunothérapie peut restaurer l’intégrité de l’épithélium des voies respiratoires endommagé par la sensibilisation allergique et module les cellules dendritiques, conduisant à la production de lymphocytes T régulateurs. En conséquence, les cellules du système immunitaire inné produisent de préférence la cytokine anti-inflammatoire IL-10, plutôt que les cytokines pro-inflammatoires IL-5 et IL-13, atténuant ainsi la réponse immunitaire. Cela entraîne l’induction de lymphocytes T régulateurs, de lymphocytes B régulateurs et d’anticorps tels que les immunoglobulines G4 (IgG4), qui peuvent capturer les allergènes en cas de contact et, pour ainsi dire, les neutraliser, a expliqué M. Shamji. Ce phénomène réduit l’inflammation de type 2 et la déviation immunitaire, provoquant une réponse de type Th1 et l’induction de processus régulateurs.⁴

Effet durable après plusieurs administrations

L’efficacité clinique de l’immunothérapie a été démontrée il y a déjà plus de trente ans. L’efficacité à long terme a également pu être démontrée pour la première fois dans l’allergie au pollen de graminées. Dans le cadre d’un essai randomisé contrôlé mené auprès de patient·es ayant suivi une immunothérapie chaque année pendant plusieurs années et ayant bien répondu, le traitement a été soit arrêté, soit poursuivi à raison d’une fois par an pendant trois années supplémentaires. L’arrêt du traitement n’a entraîné aucune aggravation des symptômes ni augmentation des besoins en médicaments de secours par rapport à la poursuite du traitement annuel. Toutefois, la charge symptomatique était plus faible dans les deux groupes que chez les témoins n’ayant jamais reçu d’immunothérapie.⁵ Selon M. Shamji, ces données montrent que l’immunothérapie atténue la réaction allergique à long terme.

Alors que cette étude avait porté sur la SCIT, l’efficacité à long terme de la SLIT a également pu être démontrée quelques années plus tard. Dans le cadre d’un essai randomisé contrôlé mené sur cinq ans, les participant·es ont d’abord reçu une SLIT une fois par an pendant trois ans contre l’allergie au pollen de graminées ou un placebo, puis ont été suivi·es pendant deux années supplémentaires. L’étude a démontré la supériorité significative de la SLIT par rapport au placebo pour plusieurs scores évaluant les symptômes de la rhinoconjonctivite. Cet essai a également mis en évidence la supériorité de l’immunothérapie par rapport au placebo, ainsi qu’une modification durable de la maladie après la fin du traitement.⁶

SLIT dans le traitement de l’asthme associé à une allergie aux acariens

L’efficacité de la SLIT contre l’asthme associé à une allergie aux acariens a également été démontrée entre-temps dans le cadre d’études cliniques. Une étude multicentrique portant sur plus de 800 patient·es atteint·es d’asthme allergique modéré à sévère associé à une sensibilisation aux acariens (y compris des symptômes lors du contact avec l’allergène) et/ou de rhinite allergique a comparé la SLIT à deux dosages différents, en association avec des CSI et l’agoniste bêta-2 à courte durée d’action salbutamol, par rapport à un placebo. Au cours de la dernière phase de l’étude, les CSI ont d’abord été réduits de 50%, puis complètement arrêtés au bout de trois mois. Les critères d’exclusion étaient un VEMS inférieur à 70% de la pred ou une hospitalisation pour asthme au cours des trois mois précédant l’inclusion dans l’étude.

Le critère d’évaluation primaire était le délai jusqu’à la première exacerbation modérée à sévère au cours de cette phase de réduction ou d’arrêt du traitement. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient l’aggravation des symptômes de l’asthme, la variation des IgG4 spécifiques à l’allergène, la variation des scores relatifs au contrôle de l’asthme et à la qualité de vie, ainsi que les événements indésirables. L’étude a révélé une réduction significative du risque d’exacerbation de 30% dans les deux groupes sous traitement actif (Fig.1). Une réduction des exacerbations accompagnée d’une aggravation de l’asthme, ainsi qu’une augmentation significative des IgG4 spécifiques à l’allergène ont également été observées par rapport au placebo. La supériorité de la SLIT a été constatée tant au cours de la phase de l’étude durant laquelle les patient·es ont reçu une dose réduite de CSI qu’au cours de la phase finale durant laquelle il·elles n’ont reçu aucun traitement d’entretien. Dans les deux groupes sous SLIT, le recours aux «relievers» était également nettement moins fréquent. Le risque de détérioration de la fonction pulmonaire était également plus faible dans les deux groupes sous traitement actif par rapport au groupe sous placebo. Une relation dose-effet claire, en faveur de la dose la plus élevée, a été observée dans la prévention des exacerbations sévères, qui survenaient à une fréquence similaire à celle observée sous placebo, notamment en cas d’arrêt complet des CSI avec la dose la plus faible de SLIT. Les critères d’évaluation liés à la rhinite ont également été atteints sous les deux dosages de la SLIT. Le traitement a été bien toléré et n’a entraîné aucune réaction allergique sévère.⁷

Fig. 1: Réduction du risque d’exacerbations de l’asthme grâce à la SLIT pendant la réduction des CSI (modifiée selon Virchow JC et al. 2016)⁷

Effets protecteurs à long terme

L’immunothérapie spécifique a enfin également un effet préventif contre l’asthme saisonnier et perannuel, comme le montrent les données à long terme issues de plusieurs études. Pendant la durée de suivi de 10ans de l’étude pédiatrique PAT, l’immunothérapie administrée (par voie sous-cutanée dans cette étude) sur trois saisons s’est avérée protectrice contre l’asthme pendant sept années supplémentaires.⁸ Un effet protecteur à long terme a aussi pu être démontré pour la SLIT. Dans l’étude GAP, des enfants souffrant d’allergie au pollen de graminées et de rhinoconjonctivite ont reçu une SLIT ou un placebo pendant trois ans, puis ont été suivis pendant deux années supplémentaires.Le traitement a réduit d’environ un tiers le risque de développer de l’asthme. De même, les symptômes de la rhinoconjonctivite ainsi que le besoin en médicaments ont été considérablement réduits.⁹