État des lieux sur l’asthme: AIR, MART et médicaments biologiques

Les SABA, longtemps utilisés dans le traitement de l’asthme bronchique, sont aujourd’hui largement obsolètes et se sont révélés moins efficaces qu’un traitement combiné d’entretien et de secours, administré de préférence à l’aide d’un inhalateur combiné. Si les traitements inhalés ne sont pas suffisamment efficaces, il existe désormais plusieurs médicaments biologiques pour le traitement de l’asthme sévère.

Évolution des recommandations de la GINA

Les recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) ont connu des modifications importantes au cours des dix dernières années, qui ne s’expliquent qu’en partie par la disponibilité de nouveaux traitements. En 2014, la GINA recommandait de prescrire des corticostéroïdes inhalés (CSI) à faible dose seulement à partir du palier 2 dans l’asthme léger. Les agonistes bêta-2 à courte durée d’action (SABA) pouvaient être utilisés à la demande («reliever») à tous les paliers GINA.

Cette stratégie a été abandonnée, notamment à la suite d’une étude portant sur plus de 400000 patient·es, qui a révélé que l’inflammation de type 2 et les exacerbations sont également fréquentes dans l’asthme léger. Au palier GINA 2, l’adhésion au traitement par des CSI recommandé était en outre faible, alors que le «reliever» était souvent utilisé en cas de symptômes. Il existait donc un risque d’utilisation excessive des SABA.¹ Dans les recommandations 2019 de la GINA, on a par la suite exprimé la crainte que l’utilisation excessive des SABA puisse entraîner une augmentation des exacerbations sévères. «Cela a marqué un tournant décisif dans la prise en charge de l’asthme», explique la Pre Florence Schleich, de l’Hôpital universitaire de Liège. Les exacerbations de l’asthme léger représentent environ 30% de toutes les exacerbations de l’asthme nécessitant un passage aux urgences. «Le problème avec les recommandations GINA résidait donc dans le fait que ces patient·es utilisaient des SABA en cas de contrôle insuffisant des symptômes, ce qui comportait un risque d’utilisation excessive des SABA, dont on sait aujourd’hui qu’ils augmentent le risque d’exacerbations sévères de l’asthme, car si les SABA soulagent les symptômes, ils n’agissent pas sur l’inflammation sous-jacente. Cela a conduit à une modification fondamentale des recommandations, qui préconisent désormais l’utilisation de la combinaison CSI/formotérol dans l’asthme léger», a déclaré F. Schleich (Fig. 1).²

Fig. 1: Application des concepts AIR ou MART en fonction du palier GINA dans l’option 1 (modifiée selon les recommandations GINA 2025)²

AIR: «controller» et «reliever» dans un inhalateur combiné

Le «anti-inflammatory reliever» (AIR) sont la solution à ce problème. «L’AIR sert à soulager les inflammations. Il s’agit d’une stratégie sûre qui repose sur l’amélioration rapide des symptômes grâce à l’utilisation d’un bronchodilatateur à action rapide, tel que le formotérol, associé à un CSI. En cas de symptômes d’asthme, les patient·es reçoivent également un traitement anti-inflammatoire à faible dose en plus du ‹reliever›. C’est un avantage considérable, car l’aggravation des symptômes s’accompagne généralement d’une inflammation de type 2 sous-jacente, susceptible d’entraîner une exacerbation», a déclaré F. Schleich.

L’utilisation à la demande de la combinaison CSI/LABA (agonistes bêta-2 à longue durée d’action; formotérol) contribue ainsi également à adapter la dose de CSI en fonction des besoins. Par rapport à un traitement d’entretien par des CSI, cela permet non seulement de réduire les besoins globaux en CSI, mais aussi ceux en corticostéroïdes systémiques, en prévenant les exacerbations.

Les recommandations de l’ERS préconisent l’AIR dans l’asthme léger

Il y a quelques années, l’European Respiratory Society (ERS) a mis en place un groupe de travail chargé d’élaborer des recommandations fondées sur des preuves concernant l’utilisation de ce traitement dans l’asthme léger.³

Le groupe de travail a traité deux questions PICO selon le système GRADE. Dans la mesure du possible, les preuvesont été examinées séparément pour les adultes et les adolescents. La première question PICO comparait l’utilisation à la demande de la combinaison CSI/formotérol avec un traitement d’entretien par des CSI en association avec un SABA à la demande. Une méta-analyse de la littérature disponible a mis en évidence des avantages en termes de chiffres de l’utilisation à la demande de la combinaison CSI/formotérol en ce qui concerne les exacerbations, les exacerbations sévères et les hospitalisations, sans toutefois atteindre le seuil de significativité. L’exposition aux corticostéroïdes était cependant nettement plus faible sous le traitement à la demande, raison pour laquelle celui-ci a été recommandé à l’unanimité par le groupe de travail chez les patient·es adultes.

La question 2 comparait l’utilisation à la demande de la combinaison CSI/formotérol à l’utilisation de SABA en tant que «reliever», sans traitement d’entretien. On a constaté ici des avantages significatifs et très nets de la combinaison CSI/formotérol, avec une réduction de plus de la moitié des exacerbations, de 64% des exacerbations sévères et de 76% des passages aux urgences. La combinaison CSI/formotérol s’est également révélée être l’option la plus efficace pour pratiquement tous les autres critères d’évaluation et a donc été recommandée à l’unanimité par rapport aux SABA en monothérapie.

Utilisation chez les adolescents

Chez les adolescents, la recommandation est moins claire en raison du niveau de preuve globalement plus faible. En ce qui concerne la question 1, aucun avantage significatif n’a pu être mis en évidence pour l’une ou l’autre des stratégies. C’est pourquoi tant le traitement combiné par CSI/formotérol (AIR) que le traitement d’entretien par des CSI en association avec des SABA à la demande peuvent être recommandés. Un traitement par des SABA en monothérapie et à la demande, sans traitement d’entretien, n’est toutefois pas recommandé non plus chez les adolescents.

La mise en œuvre de ces recommandations est néanmoins compliquée par la situation en matière d’autorisation dans de nombreux pays (y compris européens), où la combinaison budésonide/formotérol n’est pas indiquée dans le traitement de l’asthme léger. Au lieu d’un inhalateur combiné, un «anti-inflammatory reliever» peut également être administré à l’aide de deux inhalateurs séparés, mais l’inhalateur combiné reste la meilleure option pour des raisons d’observance.

MART: traitement d’entretien et de secours dans un inhalateur combiné

Le «maintenance and reliever therapy» (MART), qui s’apparente aux AIR, est utilisé chez les patient·es présentant des symptômes plus sévères. Dans le cadre du MART, la combinaison CSI/LABA est utilisée comme traitement d’entretien et de secours. Dans une étude de comparaison directe, la combinaison budésonide/formotérol (MART) a réduit la fréquence des exacerbations et des exacerbations sévères par rapport à la fois à la combinaison budésonide/formotérol en tant que traitement d’entretien en association avec la terbutaline à la demande, et à la combinaison CSI/LABA fluticasone/salmétérol en tant que traitement d’entretien en association avec la terbutaline.⁴

Au vu de ces données, tant la GINA que le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) britannique recommandent désormais respectivement l’AIR et le MART, l’AIR devant être utilisé en cas de symptômes rares (paliers GINA 1 et 2) et le MART constituant une option d’intensification du traitement (Fig. 1).²

Ces deux stratégies ne modifient toutefois en rien les recommandations de base sur la prise en charge de l’asthme: il convient de contrôler l’adhésion thérapeutique et la technique d’inhalation, d’identifier les facteurs déclenchants et, le cas échéant, de remettre en question les diagnostics. Une désescalade («step down») doit également être envisagée chez les patient·es stables. Tant la GINA que le NICE soulignent que l’AIR et le MART par budésonide/formotérol sont moins coûteux que toutes les autres options thérapeutiques.⁵

Médicaments biologiques: lorsque les traitements conventionnels ne sont pas suffisamment efficaces

Chez certain·es patient·es, les CSI et les bronchodilatateurs ne permettent pas d’obtenir un contrôle satisfaisant des symptômes ainsi que des exacerbations. Dans de tels cas, il convient en premier lieu de vérifier si des comorbidités telles que l’obésité ou la rhinoconjonctivite compliquent le traitement. «Il faut d’abord essayer un traitement par des CSI à forte dose pendant trois à six mois afin d’optimiser le traitement. Si l’asthme n’est toujours pas contrôlé après cette période, il s’agit très probablement d’un asthme sévère, et le phénotype doit alors être déterminé», a souligné F. Schleich. À cette fin, il est recommandé de doser des biomarqueurs de type 2, tels que le taux d’éosinophiles sanguins, la fraction expirée du monoxyde d’azote (FeNO) ou les IgE totales.

Les marqueurs d’inflammation de type 2 ouvrent la voie à un traitement par des médicaments biologiques, les options disponibles étant nettement plus nombreuses dans l’asthme «T2 high». Sont autorisés l’anticorps anti-IgE omalizumab, les anticorps anti-IL-5 mépolizumab et reslizumab, l’anticorps anti-IL5R benralizumab, ainsi que l’anticorps anti-IL4R dupilumab. Dans le cas de l’asthme «non-T2», il n’existe actuellement qu’une seule option pour réduire les exacerbations et l’utilisation de corticostéroïdes, à savoir l’anticorps anti-TSLP tézépélumab.

Ces médicaments biologiques ont permis de réduire le taux d’exacerbations de 50% dans le cadre des études d’autorisation portant sur l’asthme sévère à éosinophiles. «En ce qui concerne le dupilumab, plus le taux d’éosinophiles et la FeNO sont élevés au début du traitement, meilleure est l’efficacité attendue. Le tézépélumab a permis de réduire significativement les exacerbations, indépendamment des biomarqueurs. Toutefois, l’efficacité était là aussi meilleure dans l’asthme à éosinophiles, ce qui s’explique également par le fait que les exacerbations sont plus fréquentes chez ces patient·es», a expliqué F. Schleich.

Elle a aussi souligné la particularité de l’omalizumab, car il s’agit du seul médicament biologique contre l’asthme pour lequel on dispose de données issues d’un vaste registre de patientes enceintes, comparées à des témoins externes, et qui n’ont révélé aucun signe d’augmentation des malformations.⁶