Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) in der Neuropsychopharmakologie: von der Theorie zur klinischen Routine

Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) verbindet angewandte Pharmakokinetik mit der klinischen Praxis und stellt damit ein wertvolles Instrument der Präzisionsmedizin dar. Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung sind wesentliche Phasen der Pharmakokinetik, die eine grosse klinische Bedeutung haben und entscheidend für die Entwicklung der Wirkstoff-konzentrationen sind. Eine individuell angepasste Dosierung verbessert nicht nur die Wirksamkeit der psychopharmakologischen Behandlung, sondern erhöht auch die Arzneimittelsicherheit.

Therapeutisches Drug-Monitoring

TDM beschäftigt sich mit der Messung von Arzneistoffen in Körperflüssigkeiten, am häufigsten im Blutplasma/Serum. Die Präzision der Spiegelmessung wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, wie z.B. den Zeitpunkt der Blutabnahme und der Verabreichung, den Steady-State oder die Halbwertszeit des Pharmakons. Die gemessenen Konzentrationen erlauben eine individuell abgestimmte Anpassung der Tagesdosis, sodass eine optimale therapeutische Wirkung erzielt werden kann. Somit ist TDM ein Vorreiter der personalisierten Medizin, zu welcher auch die Pharmakogenetik gehört. Ausserdem ist TDM in zahlreichen Leitlinien fest verankert, wie z.B. in der Nationalen VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression¹ oder der S3-Leitlinie Schizophrenie.² Aktuell sprechen bis zu 50% der Patient:innen nicht ausreichend auf Psychopharmaka³ an, hierbei kann TDM wesentliche Abhilfe schaffen.

Konzept des «therapeutischen Referenzbereichs»

Das Ziel der TDM-gesteuerten Psychopharmakotherapie ist, für jedes Medikament den individuellen therapeutischen Referenzbereich zu erreichen. In diesem Bereich haben die Patient:innen die höchste Wahrscheinlichkeit, von der psychopharmakologischen Behandlung zu profitieren und idealerweise der angestrebten Vollremission der Symptomatik einen Schritt näher zu kommen. Für jedes Pharmakon gilt basierend auf Bevölkerungsdaten ein therapeutischer Referenzbereich, welcher für die individuelle Dosisanpassung als Orientierungsinstrument gilt. Deutlich unterhalb der definierten Untergrenze des therapeutischen Referenzbereichs (subtherapeutisch) ist das therapeutische Ansprechen auf die initiierte psychopharmakologische Behandlung unwahrscheinlich. Konzentrationen oberhalb der festgelegten Obergrenze bzw. supratherapeutische Spiegelwerte sind mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen assoziiert, wobei eine weitere klinische Verbesserung weniger wahrscheinlich erscheint. Als toxischer Referenzbereich gilt der Konzentrationsbereich oberhalb vom Zweifachen der Obergrenze des therapeutischen Referenzbereichs, mit Ausnahme von einigen Medikamenten mit einem weniger günstigen Sicherheitsprofil, wo der toxische Referenzbereich tiefer liegt, wie z.B. bei Clozapin. Bei Erreichen dieses Bereichs sollte insbesondere bei Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden.

Der therapeutische Referenzbereich dient als eine sogenannte Navigationshilfe im klinischen Kontext und ist nicht für alle unsere Patient:innen uneingeschränkt anwendbar. Eine fundierte Beurteilung erfordert im klinischen Kontext vielmehr die Integration von mindestens zwei Ansätzen, nämlich des TDM und der Psychopathologie in der Längsschnittbeurteilung. Es ist auch denkbar, dass einzelne Patient:innen eine optimale therapeutische Response ausserhalb des therapeutischen Referenzbereichs zeigen.⁴ Die Korrelation zur klinischen Wirkung ermöglicht es, ein individualisiertes TDM-Profil für die psychopharmakologische Behandlung abzuleiten.

Die Konsensus-Leitlinien zum TDM in der Neuropsychopharmakologie bestehen seit über zwanzig Jahren.^4–6 Der Algorithmus für die Definition des therapeutischen Referenzbereiches war bis vor wenigen Jahren nicht erfasst. Der systematische Ansatz mit Berücksichtigung der PRISMA(«preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses»)-Leitlinien wurde 2021 veröffentlicht⁷ und fand bereits seine Anwendung in neuen Publikationen zu den therapeutischen Referenzbereichen z.B. von Escitalopram⁸ und Aripiprazol.⁹

Die Rolle der Pharmakokinetik: praktische Beispiele

Die Pharmakokinetik beschreibt die Prozesse, wodurch der Körper mit dem Arzneistoff interagiert,¹⁰ nämlich von der Einnahme bis zur Ausscheidung. Die Phasen dieser Interaktion werden durch die Abkürzung (L)ADME zusammengefasst und stehen für Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion. Liberation, auch als Freisetzung (konstante vs. nicht konstante Freisetzungsdynamik) bezeichnet, wird häufig als initialer Schritt in der Pharmakokinetik betrachtet. Zur Übersicht werden die ersten Phasen (L, A und D) als «Anfluten» und die letzten beiden Phasen (M und E) als «Abfluten» zusammengefasst.

Die wesentliche interindividuelle Heterogenität dieser vier Prozesse wird durch diverse Faktoren beeinflusst. Dazu gehören Alter, Geschlecht, bestehende Erkrankungen, Schwangerschaft, pharmakokinetischer Genotyp, Adhärenz, Arzneimittelinteraktionen, Ernährungsgewohnheiten sowie Tabakkonsum.⁴ Daher kann es im Verlauf der Behandlung erforderlich sein, die bestehende psychopharmakologische Medikation beispielsweise bei Arzneimittelinteraktionen entsprechend anzupassen. Das Risiko für Arzneimittelinteraktionen nimmt mit der Anzahl der verordneten Medikamente zu. Die Behandlung von Patient:innen mit Polypharmazie, meistens als gleichzeitige Einnahme von mindestens fünf verschiedenen Arzneimitteln definiert, stellt häufig eine Herausforderung in der klinischen Versorgung dar.¹¹

Absorption

Warum die Einnahme mit der Mahlzeit entscheidend ist

Nach der Freisetzung erfolgt die Absorption, welche meist im Magen-Darm-Trakt beginnt. Bei den verfügbaren Schmelztabletten (z.B. Olanzapin, Lorazepam) findet die Absorption bereits über die Mundschleimhaut statt. Die Geschwindigkeit und das Ausmass, mit dem ein Wirkstoff aufgenommen wird, werden durch die Bioverfügbarkeit bestimmt. Diese gibt den Prozentsatz der unveränderten Substanz im systemischen Kreislauf an und variiert zwischen 5% und 100%.⁴ Die Bioverfügbarkeit kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise durch spezifische Vorgaben zur Einnahme mit Mahlzeiten oder durch veränderte anatomische Bedingungen.

Bei Lurasidon, einem atypischen Antipsychotikum, wird z.B. die Einnahme zusammen mit der Mahlzeit (mindestens 350 Kalorien) empfohlen,¹² damit die niedrige Bioverfügbarkeit von 9–19% signifikant gesteigert werden kann.¹³ Die gesteigerte orale Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist auf unterschiedliche Einflussfaktoren zurückzuführen, darunter z.B. eine verzögerte Magenentleerung, eine reduzierte hepatische Clearance, Veränderungen des Magen-pH-Werts sowie ein verstärkter Gallenfluss.¹⁴

Wieso die psychopharmakologische Behandlung bariatrischer Patient:innen eine Herausforderung sein kann

Veränderungen in der Physiologie oder Anatomie des Gastrointestinaltrakts, z.B. nach bariatrischen Eingriffen, können die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erheblich beeinflussen, wobei diese Effekte oftmals nicht vorhersehbar sind. Trotz ihrer klinischen Bedeutung ist die Datenlage zum TDM nach bariatrischen Operationen weiterhin begrenzt.^15–17 Postoperativ kann es zu erheblichen Schwankungen der Plasmaspiegel kommen. So wurde beispielsweise für Aripiprazol ein starker Abfall des Plasmaspiegels beschrieben,¹⁸ während im Fall von Lithium ein deutlicher Anstieg dokumentiert wurde.¹⁹ Diese Beobachtungen unterstreichen die Bedeutung einer sorgfältigen Pharmakovigilanz in der postoperativen Phase. Die aktuelle Datenlage liegt nur für einzelne Substanzen vor und lässt sich nicht auf die anderen Substanzen übertragen, auch nicht innerhalb einer Substanzklasse. Ein Überblick über die klinische Relevanz des TDM nach bariatrischen Operationen wurde in der letzten Ausgabe von Leading Opinions Neurologie & Psychiatrie detailliert dargestellt.²⁰

Verteilung: Lipophilie und Proteinbindung im klinischen Alltag

Distribution bzw. Verteilung bedeutet die Verteilung der Psychopharmaka in unterschiedlichen Körpergeweben. Zwei Faktoren spielen dabei eine Rolle: die Lipophilie des Wirkstoffs und die Proteinbindungseigenschaften.

Die Lipophilie eines Wirkstoffs beschreibt dessen Fähigkeit, von fettreichen Strukturen aufgenommen zu werden. Die Proteinbindungseigenschaften bestimmen dagegen den Anteil des Wirkstoffs, der in freier und damit pharmakologisch aktiver Form vorliegt. In gebundener Form (z.B. meist an Albumin) sind die Wirkstoffe pharmakologisch inaktiv und werden zum jeweiligen Wirkort transportiert. Die resultierende Affinität des Pharmakons zu den Gewebestrukturen bestimmt seine Verteilung im Körper. Bei fettlöslichen Arzneistoffen erfolgt nicht nur eine gleichmässige Verteilung in Kompartimenten/Verteilungsräumen (Fettgewebe, Leber etc.), sondern auch die Anreicherung in Gewebestrukturen. Als Zentralkompartiment wird oft das Blut angenommen. Während des Verteilungsprozesses gleicht sich die freie Konzentration des Wirkstoffs im Plasma mit den freien Konzentrationen des Wirkstoffs in anderen Kompartimenten aus.²¹ Das Verteilungsvolumen ist eine weitere pharmakokinetische Kenngrösse, die das Ausmass der Verteilung eines Arzneistoffes im menschlichen Körper beschreibt. Die meisten Psychopharmaka haben hohe Verteilungsvolumina und werden dementsprechend im Gewebe gebunden. Damit liegt nur ein Bruchteil der verabreichten Dosis im Plasma in freier oder gebundener Form vor.²¹

Kompartimentsveränderungen und Schwankungen im Plasmaproteinstatus können die Wirkung und Verfügbarkeit von Psychopharmaka deutlich beeinflussen (siehe Fallbericht: Klinisch relevante Veränderungen der Clozapin-Serumkonzentrationen nach einer Brustverkleinerungsoperation).²²

Metabolisierung: Leberfunktionund Arzneimittelinteraktionen

Die grosse Mehrheit von Psychopharmaka wird hepatisch metabolisiert. Die Ausnahmen schliessen z.B. substituierte Benzamide (Sulpirid und Amisulprid), Lithium und Memantin ein. Bei der Metabolisierung wird zwischen Phase-I- und Phase-II-Reaktionen differenziert.

Während der Phase-I-Reaktion erfährt das Pharmakon eine strukturelle Modifikation durch chemische Funktionalisierung. In dieser Phase stehen Biotransformationsmechanismen im Vordergrund und über das Cytochrom-P-450-System (CYP) entstehen aktive oder inaktive Metaboliten. Während der Phase-II-Reaktion wird ein aus der Phase I entstandener Metabolit durch Konjugation mit endogenen Substanzen weiterverarbeitet (aktivierte Glukuronsäure, Glyzin etc.).²¹ Die Phase I stellt eine notwendige Voraussetzung für die Phase II dar, die von einer anschliessenden Elimination gefolgt wird.

Für das P450-System wurden bislang 57 funktionale Gene identifiziert und basierend auf der primären Struktur (Aminosäurensequenz) in 18 CYP-Genfamilien (CYP1, CYP2, CYP3 etc.) und 43 Subfamilien (CYP1A, CYP2A, CYP2B etc.) unterteilt. Wechselwirkungen von Medikamenten auf der CYP-Ebene können die Verstoffwechselung entweder steigern (Induktion) oder verringern (Inhibierung). Dies kann dazu führen, dass die Therapie nicht wirkt oder es zu unerwünschten Nebenwirkungen beziehungsweise Vergiftungen kommt. TDM ermöglicht die Identifikation potenzieller Wechselwirkungen von Medikamenten, dadurch können notwendige Anpassungen innerhalb einer laufenden psychopharmakologischen Behandlung zeitnah und gezielt vorgenommen werden (siehe Fallbericht: Wechselwirkungen zwischen Medikamenten können zu nicht nachweisbaren Serumkonzentrationen von Quetiapin in Gegenwart von Carbamazepin führen).²³

Exkretion: Anpassungen der Behandlung bei Niereninsuffizienz

Die Exkretion der Psychopharmaka in unveränderter Form oder als Metabolit erfolgt im Wesentlichen über die Niere, die biliäre Ausscheidung spielt eine zweitrangige Rolle. Die renale Exkretion stellt den abschliessenden Schritt des Eliminationsprozesses dar, der initial in der Leber (Steigerung der Hydrophilie, Phase-II-Reaktion) eingeleitet wird.

Der altersabhängige Rückgang der Nierenfunktion ist seit Langem bekannt.²⁴ Dadurch können sich die Wirkstoffe im Körper anreichern, was das Risiko für Nebenwirkungen deutlich steigert und sogar zu Intoxikationen führen kann. Die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss nehmen dabei zunehmend ab, wobei das Ausmass dieser Veränderungen von Person zu Person unterschiedlich ist. Die Tagesdosierung sollte beispielsweise bei Lithium, Venlafaxin und Risperidon entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Für Lithium existieren auch umfassende Empfehlungen zur Steuerung der pharmakologischen Therapie.^25,26 Im Fall der Nierenersatztherapie (Dialyse) ist die Datenlage weiterhin sehr begrenzt, z.B. im Hinblick auf die relativen Vorteile und Nachteile der antidepressiven Behandlung.²⁷

Indikationen für TDM

Gestützt auf die aktuelle Konsensus- Leitlinie für das therapeutische Drug-Monitoring in der Neuropsychopharmakologie lässt sich zwischen einem obligatorischen TDM und spezifischen Indikationen für die Anwendung von TDM unterscheiden.⁴ TDM gilt in der Behandlung mit einer kleinen Gruppe von Psychopharmaka wie z.B. Lithium oder Carbamazepin als obligatorisch, dabei handelt es sich um Medikamente mit einem engen therapeutischen Referenzbereich. Ebenfalls gilt TDM als obligatorisch für eine Dosisoptimierung während der Titration oder nach Dosisänderung bei Arzneimitteln mit robuster Evidenzlage bzgl. der Sinnhaftigkeit von TDM bzw. solchen mit hohem TDM-Empfehlungsgrad. Bei spezifischen Indikationen kann eine Reihe von klinischen Fragestellungen mittels TDM-Anwendung beantwortet werden, wie z. B. eine Rückfallprävention aufgrund unsicherer Medikamenteneinnahme oder Optimierung der Psychopharmakotherapie bei schwangeren oder stillenden Patientinnen. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die möglichen Fragestellungen.

Fazit

Die Komplexität der Pharmakotherapie mit der damit assoziierten Polypharmazie ist in der alternden Bevölkerung seit mehreren Jahren ein fester Bestandteil in der klinischen Tätigkeit. TDM ist ein etabliertes und evidenzbasiertes Instrument der Präzisionsmedizin und eröffnet die Möglichkeit einer individualisierten pharmakologischen Behandlung. Bei sachgemässer Anwendung und Interpretation der Befunde unterstützt es Kliniker:innen dabei, spezifische Fragestellungen zu beantworten und die therapeutischen Konzepte gezielt zu optimieren. Jede Phase der Pharmakokinetik hat eine erhebliche klinische Bedeutung und kann massgeblich den Behandlungserfolg, das Risiko von Nebenwirkungen sowie das mögliche Therapieversagen beeinflussen. Ein fundiertes Verständnis dieser Prozesse ermöglicht es, die angewandte Pharmakokinetik mit der klinischen Praxis zu verknüpfen.

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Interessenkonflikte

Literatur: