Blut-Hirn-Schranke im Fokus: neue Evidenz für ihre Durchlässigkeit bei Schizophrenie-Spektrum-Störungen

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) steht zunehmend im Zentrum der Forschung zu Schizophrenie-Spektrum-Störungen („schizophrenia spectrum disorders“, SSD).Eine aktuelle Studie der LMU München unter Verwendung von kontrastmittelverstärkter Magnetresonanztomografie liefert erstmals robuste Belege für eine Störung der BHS in zahlreichen Hirnarealen bei diesen Erkrankungen – und rückt damit eine bislang unzureichend untersuchte pathophysiologische Komponente in den Blick.

Eine alte Schranke mit neuer Bedeutung

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochselektive, semipermeable Barriere des zentralen Nervensystems, die den Stoffaustausch zwischen Gehirn und peripherem Kreislauf präzise reguliert. Als zentrale Schnittstelle zwischen Peripherie und Gehirn ist ihre Integrität entscheidend für die Aufrechterhaltung der neuronalen Homöostase.¹ Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass eine gestörte BHS zur Entstehung und Aufrechterhaltung neuropsychiatrischer Erkrankungen beiträgt – bei der Alzheimerdemenz wurde eine gestörte BHS sogar als früher Biomarker für kognitive Dysfunktion vorgeschlagen.^2,3 Auch im Rahmen von Schizophrenie-Spektrum-Störungen („Schizophrenia spectrum disorders“, SSD) wächst das wissenschaftliche Interesse hinsichtlich der BHS.

Die bisherigen Studien verwendeten vorrangig indirekte, periphere Marker aus Blut und Liquor wie den Albuminquotienten (Liquor/Serum, Q_Alb) oder das Protein S100B als indirekte Parameter für BHS-Störungen. Diese sind jedoch durch beträchtliche Limitationen gekennzeichnet, insbesondere durch die geringe Spezifität für eine gestörte BHS.^1,4 Die dynamische kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomografie („dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging“, DCE-MRI) ist ein minimalinvasives Verfahren zur spezifischen Erfassung von BHS-Störungen mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung.⁵ Durch pharmakokinetische Modellierung lassen sich subtile Permeabilitätsänderungen quantifizieren und lokalisieren.^6,7

Studienaufbau und Methode

In der Studie wurden zwischen 2022 und 2023 45 Menschen mit SSD (Diagnosevalidierung mittels Mini International Neuropsychiatric Interview, M.I.N.I.)⁸ im Alter zwischen 18 und 60 Jahren sowie 42 alters- und geschlechtsangepasste gesunde Kontrollen am LMU Klinikum München untersucht.⁹ Nach Ausschluss unvollständiger Datensätze flossen 81 Teilnehmende in die finale Analyse ein.

Die Bildgebung erfolgte mittels 3-Tesla-DCE-MRT (3T Magnetom Prisma, Siemens Healthcare GmbH, Scanzeit etwa 23 Minuten). Während der DCE-MRT Sequenz wurde das gadoliniumhaltige Kontrastmittel (Gadobutrol, Gadovist®, 0,1mmol/kg) venös injiziert. Über pharmakokinetische Modellierung (Patlak-Modell)¹⁰ wurden K^trans-Werte – ein Maß für die Durchlässigkeit der BHS – berechnet. Zusätzlich wurden Entzündungsparameter aus dem Blut (Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio, NLR; Monozyten-Lymphozyten-Ratio, MLR),¹¹ kognitive Testung („Trail makingTest“ A/B, TMT),¹² klinische Variablen (Positive And Negative Syndrome Scale, PANSS,¹³ Global Assessment of Functioning, GAF)¹⁴ sowie – soweit vorhanden aufgrund klinischer Indikation – Liquorparameter (Q_Alb) erhoben, um klinische und neurobiologische Zusammenhänge mit der BHS-Permeabilität zu untersuchen.

Erhöhte BHS-Permeabilität bei SSD

Der Gruppenvergleich ergab signifikant höhere K^trans-Werte in der SSD-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen, nach Korrektur für Kovariablen wie Alter, Geschlecht, BMI, Bildung und Raucherstatus.

Am deutlichsten zeigte sich der Effekt im Thalamus, in der Amygdala, dem Hippocampus, dem Putamen, dem Cingulum, der Inselrinde sowie in frontalen und temporalen Kortexarealen – Regionen, die bereits in früheren SSD-Studien als zentral für strukturelle und funktionelle Veränderungen beschrieben wurden.¹⁵ Damit bestätigt die LMU-Studie die bislang einzige DCE-MRT-Studie an Menschen mit SSD von Cheng et al., die 2019 erhöhte Thalamus-Leckagen bei 29 Patient:innen beschrieb – und erweitert die Befunde auf zusätzliche Regionen möglicherweise dank größerer Stichprobe und längerer Scanzeit.

Was bedeuten diese Leckagen?

Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass neurovaskuläre Dysfunktionen ein zentrales Element der Pathophysiologie von SSD darstellen. Eine gestörte BHS kann eine Komponente einer neuroinflammatorischen Kaskade darstellen. Menschen mit SSD zeigen Hinweise sowohl auf periphere als auch zentralnervöse Entzündungsprozesse.¹⁶ Zunehmende Evidenz belegt einen Zusammenhang zwischen systemischer Inflammation und erhöhter BHS-Permeabilität¹⁷ sowie eine nachfolgende Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten – integraler Bestandteil der BHS –, die über proinflammatorische Zytokine neurotoxische Prozesse auslösen können.¹⁸ Solche Prozesse werden zunehmend als gemeinsamer Nenner zwischen neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen diskutiert.

Bisher kein Zusammenhangmit Symptomen oder Entzündung

Trotz klarer Gruppenunterschiede zeigte sich keine Korrelation zwischen der gemessenen BHS-Leckage und klinischer Symptomatik (PANSS), kognitiver Leistung (TMT) oder systemischen Entzündungsmarkern (NLR, MLR). Auch zum Liquormarker Q_Alb bestand kein Zusammenhang. Mögliche Erklärungen liegen in methodischen Aspekten wie begrenzter Stichprobengröße, Querschnittsdesign und der hohen klinischen Heterogenität des Krankheitsbildes.

Limitationen und Ausblick

Bei der Interpretation der Ergebnisse sind mehrere Einschränkungen zu beachten. Die Kohorte umfasste keine medikamentennaiven Patient:innen, sodass mögliche Effekte antipsychotischer Therapie auf die BHS unklar bleiben. Dennoch stellt diese Arbeit die bislang größte DCE-MRT-Studie bei SSD dar und liefert eine solide methodische Grundlage für zukünftige, idealerweise längsschnittliche und multimodale Untersuchungen. Diese könnten klären, ob die beobachteten BHS-Veränderungen Ursache, Folge oder Begleitphänomene der Erkrankung sind – und ob sie als potenzieller Biomarker zur Differenzierung von Subtypen oder Krankheitsverläufen innerhalb dieser heterogenen Störungsgruppe geeignet sind.

Abb. 1: Der Vergleich der BHS-Permeabilität (K^trans) zwischen den beiden Kohorten zeigt eine deutlich erhöhte, weitverbreitete Leckage bei Personen mit SSD im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die farbigen Signale markieren Hirnvoxels, in denen in der SSD-Gruppe eine statistisch signifikant höhere Durchlässigkeit (statistische Schwelle: voxelweise p<0,001; FWE-Cluster-korrigiert p<0,05, hier Cohen’s d zwischen 0,3 und 0,7) nachgewiesen wurde. Die Volumenbilder sind in axialer (z), koronaler (y) und sagittaler (x) Orientierung mit den standardisierten MNI-Koordinaten gezeigt. Hinweis: radiologische Konvention, L = R und R = L

Aufbauend auf den vorliegenden Querschnittsbefunden wird das Projekt im Rahmen der CDP-STAR-Studie¹⁹ als eigenständiges Modul prospektiv und longitudinal mit drei Messzeitpunkten (Baseline sowie zwei Follow-ups) fortgeführt und um eine tiefe multimodale Phänotypisierung erweitert. Neben einer umfassenden klinischen Charakterisierung umfasst das Design multimodale MRT-Modalitäten (einschließlich DCE-MRT), EEG, retinales Imaging sowie Blut- und Liquor-basierte Multi-omics-Analysen. Ziel ist die Validierung potenzieller Biomarkerkandidaten, die Erfassung individueller Trajektorien (z.B. Therapieansprechen, Rückfallrisiko) und die Aufklärung neurovaskulärer Mechanismen als Grundlage für präzisionspsychiatrische Stratifikations- und Interventionsansätze bei SSD.

Fazit

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blut-Hirn-Schranke bei Schizophrenie-Spektrum-Störungen bei einem Teil der Betroffenen nicht vollständig intakt ist, sondern in mehreren zentralen Hirnregionen eine erhöhte Permeabilität aufweisen kann. Die DCE-MRT erweist sich als vielversprechendes Verfahren, um diese subtilen Veränderungen abzubilden. Langfristig könnte das Verständnis der neurovaskulären Mechanismen neue diagnostische und therapeutische Wege eröffnen – mit dem Ziel, die BHS als Zielstruktur neuropsychiatrischer Interventionen zu etablieren.