Kontroversen in der Diagnostik

Interstitielle Lungenkrankheiten (ILD) sind eine heterogene Gruppe verschiedener Erkrankungen. Daher ist die Diagnostik komplex und umfasst klinische, radiologische und histopathologische Aspekte, die abschliessend multidisziplinär diskutiert werden müssen.¹

ILD können das Interstitium und/oder die Alveolen und/oder die Bronchioli betreffen und unterscheiden sich durch spezifische klinische, radiologische und histopathologische Kriterien. Welche Untersuchungen sinnvoll sind, war Thema einer Expertendiskussion.

Wert der Bildgebung

Abbildung 1 zeigt einen Algorithmus zur diagnostischen Sicherheit bei «ILD», den eine internationale Arbeitsgruppe entwickelt hat.¹ Eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 90% gilt demnach als sichere Diagnose. Zwischen 50% und 90% handelt es sich um eine vorläufige Diagnose und bei weniger als 50% um eine nicht klassifizierbare ILD.

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Abb. 1: Diagnostische Sicherheit bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenkrankheit (ILD) (modifiziert nach Ryerson CJ et al. 2017)¹

Die Frage ist, wie mit den vorläufigen Diagnosen umzugehen ist und ob die Bildgebung die Diagnose sichern kann. Der limitierende Faktor dabei ist die Interpretation durch die Untersucher. Für eine Studie begutachteten 112 Radiologen, davon 96 Spezialisten für Thoraxradiologie, CTs von 150 Patienten mit Lungenfibrose (IPF) nach den Kriterien führender Fachgesellschaften. Die perfekte Übereinstimmung wurde definiert als Kappa-Koeffizient κ=1, eine klinisch noch akzeptable Übereinstimmung als κ=0,4. Dabei ergab sich nur eine moderate Übereinstimmung von 0,48 bei den Radiologen allgemein und 0,52 bei den Thoraxradiologen mit 10 bis 20 Jahren Erfahrung. Bei Radiologen mit mehr als 25 Jahren Erfahrung lag der κ-Wert nur bei 0,37.² Ein ähnliches Ergebnis brachte eine Studie mit mehr als 1100 Pneumologen und 34 IPF-Spezialisten aus über 100 Ländern. Sie bewerteten 60 ILD-Fälle anhand klinischer Befunde und hochauflösender (HR) CT-Aufnahmen. Wieder zeigte sich nur eine moderate Übereinstimmung, die unter den IPF-Experten etwas grösser war als unter den übrigen Teilnehmern (κ=0,53 vs. 0,4).³ Aktuelle Leitlinien empfehlen in nicht eindeutigen Fällen eine Lungenbiopsie.⁴ Eine 2019 veröffentlichte Untersuchung zeigt jedoch, dass selbst bei einer nicht eindeutigen Diagnose oft keine Biopsie erfolgt, sondern eine antifibrotische Therapie eingeleitet wird, wenn die IPF-Wahrscheinlichkeit mit mindestens 70% eingestuft wird.⁵

Bessere Diagnostik durch TBLC?

Eine Arbeitsgruppe um Jürgen Hetzel, Basel, untersuchte, ob die transbronchiale Lungenkryobiopsie (TBLC) eine Alternative zur chirurgischen Biopsie sein kann. Ausgewertet wurden die Daten von 128 Patienten, bei denen ein multidisziplinäres Board (Kliniker, Radiologen, Pathologen) eine idiopathische interstitielle Pneumonie vermuteten. Die Bewertung erfolgte in vier Stufen: (1) klinisch-radiologische Befunde, (2) plus bronchoalveoläre Lavage (BAL), (3) zusätzlich TBLC-Ergebnisse und – sofern vorhanden – (4) Lungenbiopsieresultate. Die TBLC steigerte den Anteil der zuverlässigen Diagnosen (≥70% Wahrscheinlichkeit) signifikant von 60% auf 81%.⁶ Bleibt die Frage nach der Schwelle, ab wann eine Biopsie veranlasst werden sollte – unter 70% oder unter 90%. Dies hängt unter anderem vom Alter und Zustand des Patienten sowie dem damit verbundenen Risiko für Komplikationen ab.⁵ Zudem spielt die Biopsietechnik eine Rolle. Am höchsten ist das Risiko bei der chirurgischen Entnahme mit einer Mortalitätsrate von 1,7%, während sie bei der TBLC etwa 0,2% beträgt. Bei Männern über 74 Jahre mit Komorbiditäten steigt das Risiko, infolge einer chirurgischen Biopsieentnahme zu sterben, sogar auf 10%.⁷ Die TBLC ist einer chirurgischen Biopsie hinsichtlich des Risikos überlegen, jedoch nicht in Bezug auf den pathologisch-histologischen Befund. Da ist die chirurgische Biopsie im Vorteil. Kombiniert man die TBLC aber mit weiteren klinisch-radiologischen Daten, ergibt sich kein signifikanter Unterschied mehr, wie eine australische Studie zeigte.⁸ Dafür wurden bei Patienten, bei denen nach Besprechung in einem multidisziplinären Board ein Nutzen einer Biopsie vermutet wurde, eine TBLC und eine chirurgische Biopsie vorgenommen. Die Ergebnisse stimmten in rund 70% der Fälle überein. Das Problem dabei: TBLC-Proben sind kleiner als die chirurgisch entnommenen. Daher können die Befunde weniger eindeutig sein, und die diagnostische Sicherheit könnte geringer sein.⁸ In den gemeinsamen Leitlinien der American Thoracic Society, der European Respiratory Society, der Japanese Respiratory Society und der Asociación Latinoamericana de Tórax heisst es, dass die TBLC der chirurgischen Biopsie unter bestimmten Voraussetzungen vorgezogen werden kann. Sie sollte allerdings nur in Zentren erfolgen, die eine entsprechende Expertise haben, und nur bei dafür geeigneten Patienten. In unklaren Fällen sollte eine chirurgische Biopsieentnahme erfolgen.^9,10

Wann eine Biopsie sinnvoll und nötig ist

Nicht sinnvoll ist eine Biopsie, wenn bei fibrotischer ILD eine bekannte Ursache oder eine Begleiterkrankung vorliegt, zum Beispiel eine nachgewiesene Bindegewebskrankheit oder rheumatoide Arthritis. Auch bei einem eindeutigen oder einem wahrscheinlichen Muster für eine gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP) in der HRCT ist keine Biopsie nötig.⁹ Umgekehrt weisen nur etwa 50% der histologisch als UIP diagnostizierten Fälle in der HRCT ein eindeutiges UIP-Muster auf. Bevor aber eine Biopsie veranlasst wird, ist es wichtig, die diagnostische Sicherheit zu berücksichtigen und das Potenzial einer Biopsie zu deren Verbesserung abzuschätzen. Gleichzeitig muss das Risiko des Eingriffs erwogen werden. Ist es sehr hoch, sollte die Biopsie unterbleiben.¹¹ Dies gilt besonders für Intensivpatienten und bei Risikofaktoren wie höherem Alter, Multimorbidität, bereits bestehender Sauerstofftherapie, geringer Diffusionskapazität und pulmonaler Hypertonie.⁷

Obwohl die TBLC insgesamt ein geringeres Risiko aufweist, ist sie jedoch nicht risikofrei. So beträgt das Blutungsrisiko etwa 30%, wobei schwere Blutungen selten sind. Ein Pneumothorax tritt in weniger als 10% der Fälle auf. Andererseits sind die Risiken für akute Exazerbationen und die 30-Tage-Mortalität bei der TBLC geringer als bei einer chirurgischen Lungenbiopsie.^12,13

Alternativen zur Biopsie

Bevor man eine Biopsie veranlasst, sollten alle anderen diagnostischen Möglichkeiten ausgeschöpft sein, vor allem nicht-invasive Verfahren wie die Auskultation der Lunge. Die Zusammenarbeit mit der Rheumatologie kann wertvolle Hinweise liefern, zum Beispiel die Bestimmung anti-nukleärer Antikörper (ANA) mittels ANA-Färbung. Die Kapillarmikroskopie kann auf eine systemische Sklerose und andere Bindegewebskrankheiten hinweisen. Bei Verdacht auf Myositis hilft ein MRT, unklare Befunde abzuklären.¹⁴

Biomarker für Sarkoidose

Obwohl die Pathogenese der Sarkoidose gut definiert ist, spielt die Antigenverarbeitung eine Rolle, die die zellvermittelte Immunantwort auslöst, zur Entzündung und Granulombildung sowie schliesslich zur Fibrose führt. Die Diagnose wird mithilfe von Bildgebung, Biopsie und Ausschluss anderer granulomatöser Krankheiten gestellt. Aufgrund der Pathogenese werden auch verschiedene Biomarker vorgeschlagen. Dazu zählen unter anderem der zelluläre IL-2-Rezeptor als Marker der T-Zell-Aktivierung, Marker für die Makrophagenaktivierung wie die Chitotriosidase (CHIT1) und neue Kandidaten wie die JAK-STAT-Pathway-Aktivierung.¹⁵ CHIT1 korreliert mit der Krankheitsaktivität, der Schwere und der Multiorgandissemination. Die Werte werden durch Steroidgabe gesenkt, steigen aber im Rezidiv wieder an. Hohe Werte sind zudem mit Krankheitsprogression innerhalb von zwei bis fünf Jahren verbunden.¹⁶ Bei der Interpretation ist allerdings zu beachten, dass es einen genetischen Polymorphismus gibt. Etwa 5% der Bevölkerung haben einen CHIT1-Wert von null, da sie in dieser Mutation homozygot sind, die anderen haben unterschiedliche Werte. Um die CHIT1-Werte richtig zu interpretieren, müssen die Patienten daher genotypisiert werden.¹⁷ Abgesehen davon gibt es Biomarker für Organbeteiligung und Organschäden, etwa Interleukin 6 (IL-6) für diffuse äussere Schäden oder Troponin und NT-proBNP für das Herz.¹⁵

Allerdings erlaubt kein Marker, auch nicht in Kombination mit anderen, eine eindeutige Diagnose der Sarkoidose. Das Gleiche gilt für den Nachweis von Granulomen. Auch hier sind verschiedene Differenzialdiagnosen möglich.¹⁸ Ein weiteres Problem bei den vorgeschlagenen Biomarkern: Es fehlt nahezu völlig an einer externen Validierung der Studien, die zu ihnen veröffentlicht wurden. Alle diese Biomarker sind normale Bestandteile der Entzündungs- und Immunantwort bei Sarkoidose, aber nicht spezifisch für Sarkoidose. Sie sind auch bei anderen Entzündungsreaktionen nachweisbar. Daher werden in den derzeit gültigen europäischen und amerikanischen Leitlinien auch keine Biomarker empfohlen.¹⁹

Es besteht also Bedarf an Biomarkern – nicht nur für die Diagnostik, sondern auch für die Behandlung, um eine Übertherapie und damit verbundene medikamentenbedingte Morbidität zu vermeiden.²⁰