Immuntherapie: Krankheitsmodifikation bei allergischem Asthma

Allergisches Asthma ist die einzige Form von Asthma, für die mit der Immuntherapie eine kausale, krankheitsmodifizierende Therapie zur Verfügung steht, die in manchen Fällen sogar Symptomfreiheit ermöglicht. Zudem reduziert die Immuntherapie auch die Belastung durch Komorbiditäten wie die allergische Rhinitis. Für die sublinguale Applikation (SLIT) besteht mittlerweile eine Empfehlung im Therapiealgorithmus der Global Initiative for Asthma (GINA).

In rund 50% aller Fälle von Asthma bronchiale handelt es sich um allergisches Asthma und etwa 50 bis 85% der Patient:innen mit allergischem Asthma sind gegen Hausstaubmilben sensibilisiert. Auch wenn kein Asthma vorliegt, ist eine Allergie gegen Hausstaubmilben mit gesundheitlichen Problemen und reduzierter Lebensqualität verbunden, so Prof. Dr. Mohamed Shamji, Imperial College London. Speziell für die oberen Atemwege stehen Antihistaminika und Nasensprays zur Verfügung, die jedoch nur bei 80% der Betroffenen wirksam sind, erläutert Shamji.

Von den Patient:innen mit Asthma und allergischer Rhinitis weisen 50% mittelschwere bis schwere Symptome auf, und nur bei 50% von ihnen lassen sich die Symp​tome vollständig durch eine medikamentöse Therapie kontrollieren. Bei fast 13% der Patient:innen ist die Erkrankung unkontrolliert, und bis zu 30% bleiben unter medikamentöser Therapie symptomatisch. Shamji: „Die Leitlinie der Global Initiative for Asthma, GINA, fordert, dass wir für alle Patient:innen und in jedem Kontext das bestmögliche Iangfristige Ergebnis anstreben. Ziele sind eine langfristige Symptomkontrolle sowie die langfristige Reduzierung des Asthmarisikos und die Minimierung von Exazerbationen.“

SLIT in Track 2 bei GINA

Shamji wies in diesem Zusammenhang auf die beiden „Tracks“ im Behandlungsalgorithmus von GINA hin.³ Track 2 sieht explizit bereits ab Stufe eins die Option einer sublingualen Immuntherapie (SLIT) als Zusatztherapie zum GINA-Stufenschema vor. GINA gibt dazu eine zurückhaltende Empfehlung („may be considered“) ab, betont jedoch, dass die Immuntherapie bislang die einzige Intervention ist, für die ein langfristiger Effekt auf die allergische Sensibilisierung gezeigt werden konnte. Hintergrund für die relativ schwache Empfehlung ist laut GINA die spärliche Zahl von Studien, die SLIT mit medikamentösen Therapien vergleichen.

Im Zusammenhang mit der ebenfalls wirksamen subkutanen Immuntherapie SCIT wird auf das Risiko anaphylaktischer Reaktionen hingewiesen. SCIT soll daher nur in einem Umfeld durchgeführt werden, in dem auch ausreichende Expertise für das Management eines anaphylaktischen Schocks vorhanden ist, die Therapie findet im GINA-Algorithmus keine Erwähnung.

Indikationen für SLIT

SLIT wird empfohlen bei Erwachsenen mit Sensibilisierung gegenüber Hausstaubmilben, sofern ihre FEV₁ bei mindestens 70% vom Soll (v.S.) liegt. Bei Kindern besteht eine Indikation, wenn eine Sensibilisierung gegen Ragweed vorliegt und die FEV₁ mindestens 80% v.S. beträgt.³ Shamji: „Es handelt sich um eine krankheitsmodifizierende Behandlung, daher kann man eine Immuntherapie über einen Zeitraum von drei Jahren durchführen und nach Beendigung der Behandlung mit einer anhaltenden Wirksamkeit rechnen. So kann der Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden reduziert und die Lebensqualität sowie die Lungenfunktion verbessert werden.“

Die Immuntherapie kann die Integrität des bei allergischer Sensibilisierung geschädigten Atemwegsepithels wiederherstellen und moduliert dendritische Zellen, was zur Bildung regulatorischer T-Zellen führt. In der Folge produzieren Zellen des angeborenen Immunsystems statt den proinflammatorischen Zytokinen IL-5 und IL-13 bevorzugt das antiinflammatorische IL-10 und dämpfen so die Immunantwort. Dies führt zur Induktion von regulatorischen T-Zellen, regulatorischen B-Zellen und Antikörpern wie lgG4, die Allergene bei Kontakt einfangen und sozusagen aus dem Verkehr ziehen können, erläutert Shamji. Dies reduziert T2-Inflammation und Immundeviation, es kommt zu einer Th1-Antwort und der Induktion regulatorischer Prozesse.⁴

Anhaltende Wirkung nach mehrmaliger Anwendung

Die klinische Effektivität der Immuntherapie wurde bereits vor mehr als drei Jahrzehnten demonstriert. Im Fall der Allergie gegen Gräserpollen konnte auch erstmals die Langzeitwirksamkeit gezeigt werden. In einer randomisierten, kontrollierten Studie mit Patient:innen, die mehrere Jahre jährlich eine Immuntherapie erhalten und gut auf diese angesprochen hatten, wurde diese Therapie entweder abgebrochen oder über weitere drei Jahre einmal jährlich weitergeführt. Das Absetzen führte im Vergleich zur weitergeführten jährlichen Anwendung zu keiner Zunahme der Symptome und des Bedarfs an Rescue-Medikamenten – die Symptomlast war jedoch in beiden Gruppen niedriger als bei Kontrollen, die nie eine Immuntherapie erhalten hatten.⁵ Diese Daten zeigen, dass Immuntherapie die allergische Reaktion langfristig dämpft, so Shamji.

Während diese Studie mit SCIT durchgeführt wurde, gelang einige Jahre später der Nachweis einer längerfristigen Wirksamkeit auch für die SLIT. Im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studie mit einer Laufzeit von fünf Jahren wurden die Proband:innen zunächst über drei Jahre einmal jährlich mit SLIT gegen Gräserpollenallergie oder Placebo behandelt und danach noch zwei weitere Jahre beobachtet. Die Studie zeigte die signifikante Überlegenheit der SLIT gegenüber Placebo hinsichtlich mehrerer Scores zur Messung von Rhinokonjunktivitissymptomen. Auch diese Studie zeigte die Überlegenheit der Immuntherapie gegenüber Placebo sowie anhaltende Krankheitsmodifikation über das Behandlungsende hinaus.⁶

SLIT bei Asthma im Zusammenhang mit Hausstaubmilbenallergie

Auch die Wirkung der SLIT gegen Asthma im Zusammenhang mit Hausstaubmilbenallergie wurde mittlerweile in klinischen Studien nachgewiesen. In einer multizentrischen Studie mit mehr als 800 Patient:innen mit moderatem bis schwerem allergischem Asthma und Sensibilisierung gegen Hausstaubmilben (inklusive Symptomen bei Kontakt mit dem Allergen) und/oder allergischer Rhinitis wurde SLIT in zwei unterschiedlichen Dosierungen in Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden und dem kurz wirksamen Beta-2-Agonisten Salbutamol mit Placebo verglichen. In der letzten Phase der Studie wurden die inhalativen Kortikosteroide (ICS) zunächst auf 50% reduziert und nach drei Monaten komplett abgesetzt. Ausschlusskriterien waren ein FEV₁ von weniger als 70% v.S. oder eine Hospitalisierung wegen Asthma innerhalb von drei Monaten vor Einschluss in die Studie.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbation während dieser Reduktions- bzw. Absetzphase. Sekundäre Endpunkte waren Verschlechterung der Asthmasymptome, Veränderung des allergenspezifischen Immunoglobulin G4 (IgG4), Veränderungen in Scores zur Asthmakontrolle und Lebensqualität sowie unerwünschte Ereignisse. Die Studie zeigte in den beiden Verumarmen signifikante Reduktionen des Exazerbationsrisikos in der Größenordnung von 30% (Abb.1). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich auch eine Reduktion von Exazerbationen mit Asthmaverschlechterung sowie ein signifikanter Anstieg des allergenspezifischen IgG4. Die Überlegenheit der SLIT zeigte sich sowohl in der Phase der Studie, in der die Patient:innen mit einer reduzierten ICS-Dosis behandelt wurden, als auch in der letzten Phase, in der sie keinerlei Erhaltungstherapie bekamen. In den beiden SLIT-Armen war auch der Reliever-Gebrauch signifikant niedriger. Auch das Risiko für eine Verschlechterung der Lungenfunktion war in den beiden Verumgruppen niedriger als in der Placebogruppe. Eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zugunsten der höheren Dosierung zeigte sich in der Verhinderung schwerer Exazerbationen, die insbesondere bei vollständigem Absetzen der ICS mit der niedrigeren SLIT-Dosis ähnlich häufig auftraten wie unter Placebo. Auch die Rhinitis-bezogenen Endpunkte wurden mit beiden SLIT-Dosierungen erreicht. Die Behandlung wurde gut vertragen, es kam zu keinen schweren allergischen Reaktionen.⁷

Abb. 1: Reduziertes Risiko für Asthmaexazerbationen durch SLIT während der Reduktion von ICS (modifiziert nach Virchow JC et al. 2016)⁷

Protektive Langzeiteffekte

Nicht zuletzt hat spezifische Immuntherapie auch einen präventiven Effekt gegenüber saisonalem und perennialem Asthma, wie Langzeitdaten aus mehreren Studien zeigen. Im 10-Jahres-Follow-up der pädiatrischen PAT-Studie erwies sich Immuntherapie (in dieser Studie subkutan) über drei Saisonen für weitere sieben Jahre als protektiv gegenüber Asthma.⁸ Auch für die SLIT konnte mittlerweile ein protektiver Langzeiteffekt demonstriert werden. In der GAP-Studie erhielten Kinder mit Gräserpollenallergie und Rhinokonjunktivitis über drei Jahre SLIT oder Placebo und wurden im Anschluss noch über zwei Jahre beobachtet.Die Therapie reduzierte das Risiko, Asthma zu entwickeln, um rund ein Drittel. Ebenso wurden Symptome der Rhinokonjunktivitis sowie der Medikamentenbedarf signifikant reduziert.⁹