Weichteilsarkome – «Standard of Care»

Bei Weichteilsarkomen sind die genaue pathologische Diagnosestellung sowie die Diskussion der adäquaten Diagnostik und Therapie im Rahmen eines interdisziplinären Sarkomboardes an einem Sarkomzentrum immens wichtig. Während die vollständige chirurgische Resektion im lokalisierten Stadium massgebend für die Prognose ist, muss die Indikation einer additiven Radiotherapie und/oder Systemtherapie im Einzelfall geprüft werden.

Epidemiologie

Weichteilsarkome sind eine heterogene Tumorgruppe, bestehend aus mehr als 100 Subtypen.¹ Aufgrund ihrer Inzidenz von 4,45/1000000 gehören sie definitionsgemäss zu den seltenen Tumorentitäten.² Sie machen lediglich 1% der malignen Tumoren bei Erwachsenen aus, bei Kindern jedoch etwa 12%.³ Die Geschlechterverteilung ist in etwa gleich mit etwas höherer Inzidenz bei Männern. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 62 Jahren. Die 5-Jahres-Überlebensrate hat sich in den letzten Jahren verbessert und beträgt 61,6%.²

Meistens treten Sarkome sporadisch auf. Zu den bekannten Risikofaktoren gehören gewisse syndromale Erkrankungen (z.B. Li-Fraumeni-Syndrom, Neurofibromatose), Exposition gegenüber Chemo- bzw. Radiotherapie, ein chronisches Lymphödem (Angiosarkome) sowie eine virale Infektion mit dem Humanen Herpesvirus Typ 8 (Kaposi-Sarkom).

Weichteilsarkome können ubiquitär im Körper auftreten. In ca. 30–50% entstehen sie jedoch an den Extremitäten. Neben vielen seltenen Subtypen mit wenigen Fällen jährlich lassen sich etwa 2/3 der Weichteilsarkome den drei häufigsten Subtypen, das bedeutet, den Liposarkomen, den Leiomyosarkomen und den undifferenzierten, pleomorphen Sarkomen zuordnen.²

Klinik, Diagnostik und Stadieneinteilung

Die Beschwerden sind abhängig von der Primärtumorlokalisation. Sarkome der Extremitäten fallen in der Regel über eine Schwellung mit oder ohne assoziierte Schmerzen auf. Die Symptome ergeben sich aus der Verdrängung bzw. Infiltration des gesunden Gewebes. Bei Diagnosestellung sind etwa 90% der Weichteilsarkome lokalisiert. Weichteilsarkome metastasieren selten lymphogen, meist hämatogen, wobei das Auftreten von Lungenmetastasen die weitaus häufigste Präsentation darstellt.⁴

Bei klinischem und/oder radiologischem Verdacht auf ein Weichteilsarkom sollte eine Überweisung an ein Sarkomzentrum ( www.sarkom-schweiz.ch ) erfolgen. Die Diskussion der Befunde und des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens im Rahmen eines interdisziplinären Sarkom-Boards ist prognoserelevant.^5,6

Die radiologische Diagnostik muss vor der Indikationsstellung einer etwaigen Biopsie erfolgen. Zur optimalen Darstellung des Primärtumors stellt die MRT den Standard zur Diagnostik eines Weichteilsarkoms der Extremitäten dar. Eine ergänzende konventionelle Aufnahme kann zusätzliche diagnostische Informationen bieten (z.B. Verkalkungen bei Synovialsarkomen). Bei retroperitonealen/abdominellen oder thorakalen Sarkomen genügt meist eine Computertomografie.

In Absprache mit dem Operateur wird eine Stanzbiopsie der Raumforderung geplant und durchgeführt.⁷ Die Richtung der Biopsie wird idealerweise so gewählt, dass der Biopsietrakt im Rahmen der Tumorresektion mitreseziert werden kann, um Implantationsmetastasen zu vermeiden. Von einer Feinnadelbiopsie wird aufgrund der geringen Grösse des Präparates und der damit verbundenen Schwierigkeit der Diagnosestellung abgeraten.

Das Staging wird in den meisten Fällen mittels Computertomografie durchgeführt, wobei in speziellen Fällen eine PET/CT hilfreich sein kann.⁴

Die prognostischen Stadien basieren auf der üblichen TNM-Klassifikation. Die meisten Weichteilsarkome werden histologisch gemäss Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) graduiert, welche den Grad der Tumordifferenzierung, die Mitoserate und den Anteil an Nekrosen im Primärtumor inkorporiert (Tab. 1).⁸ Zur Prognosebestimmung wurde kürzlich die «Sarculator»-App entwickelt. Dieses gibt uns basierend auf Tumor- und Patientencharakteristika validierte prognostische Informationen.⁹

Therapie

Lokalisiertes Tumorstadium

Tumorresektion

Die Therapie der Wahl bei Weichteilsarkomen stellt die komplette chirurgische Exzision (R0) dar.¹⁰

Radiotherapie

Bei Weichteilsarkomen der Extremitäten mit hohem Rezidivrisiko (Grad 2–3, tiefe Lokalisation, >5cm) verbessert eine zusätzliche Radiotherapie die lokale Kontrolle, während der Nutzen in Bezug auf das Gesamtüberleben unklar ist. Hinsichtlich der Wirksamkeit besteht kein Unterschied, ob die Radiotherapie adjuvant oder neoadjuvant appliziert wird.¹¹ Die Durchführung im neoadjuvanten Setting wird aufgrund des genau definierten Volumens bei in situ liegendem Tumor, der geringeren Dosis im Vergleich zur postoperativen Applikation und der geringeren posttherapeutischen funktionellen Einschränkungen durch etwaige Narbenbildungen favorisiert. Im Gegensatz zu den Extremitätensarkomen stellt eine additive Radiotherapie bei primär retroperitonealen Sarkomen keinen Standard dar.¹²

Systemtherapie

Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie wird weltweit kontrovers diskutiert. Im Rahmen der letzten publizierten Metaanalyse wird eine absolute Risikoreduktion bzgl. des Gesamtüberlebens von 11% berichtet.¹³ Die grösste prospektiv-randomisierte Studie der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), welche in der Metaanalyse nicht eingeschlossen wurde, zeigte jedoch keinen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie.¹⁴ Retrospektive Analysen suggerieren einen Benefit bei höhergradigen (G3) und grösseren (>5cm) Tumoren sowie bei gewissen histologischen Subtypen. Die ESMO- und NCCN-Richtlinien empfehlen, die Vor- und Nachteile dieser Therapie mit dem Patienten zu diskutieren und den Entscheid gemeinsam zu fällen. Die Chemotherapie entspricht einer Kombinationschemotherapie mit einem Anthrazyklin und Ifosfamid. Die akuten Nebenwirkungen (Alopezie, ausgeprägte Hämatotoxizität, Kardiotoxizität) und die potenziellen Langzeitfolgen (Infertilität, Kardiotoxizität, Sekundämalignome) sind hierbei zu berücksichtigen.

Obwohl keine klinische Studie je den Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Placebo verglichen hat, hat der Stellenwert dieses Therapieansatzes in den letzten Jahren zugenommen. Gronchi et al.¹⁵ konnte in einer prospektiv-randomisierten Phase-III-Studie zeigen, dass eine Therapie mit Anthrazyklinen und Ifosfamid (A+I) für 3 Zyklen bei Hochrisiko- Sarkomen einer an den Tumorsubtyp angepassten Chemotherapie («histology-tailored»; HT) bei verschiedenen Sarkom-Subtypen der Extremitäten und des Körperstammes überlegen ist. In der finalen Analyse mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 52 Monaten war die geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate im A+I-Arm bei 76% gegenüber 66% im HT-Arm (HR: 1,77; 95% CI: 1,10–2,83; p=0,02). Die im Vergleich zu historischen Daten günstigeren Resultate, und dies im Vergleich mit einem aktiv anzunehmendem Therapiearm, dienen als Argumente für diese Indikation. Die prädiktive Bedeutung des Sarculator-Tools für den Einsatz einer (neo-)adjuvanten Systemtherapie wird basierend auf kürzlich publizierten retrospektiven Studien diskutiert.¹⁶

Die Verbesserung der Resektabilität insbesondere bei chemosensiblen Tumoren (z.B. undifferenzierte pleomorphe Sarkome, Synovialsarkom) stellt eine klarere Indikation dar.

Metastasiertes Tumorstadium

Die Zunahme der systemtherapeutischen Optionen hat in den letzten Jahren zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens von 12 auf ungefähr 20 Monate geführt. Die Wahl der Therapie ist von verschiedenen Patienten- und Tumorfaktoren (Alter, Komorbiditäten, Subtyp, Symptome etc.) abhängig. Der aktuelle Standard in der ersten Therapielinie ist Doxorubicin. Die Kombinationstherapie in Form von Doxorubicin und Ifosfamid ist gegenüber einer Monotherapie mit Doxorubicin in der Ansprechrate (ORR: 26% vs. 14%; p=0,0006) und im progressionsfreien Überleben (7,4 vs. 4,6 Monate; HR: 0,74)überlegen, jedoch nicht im Gesamtüberleben (14,3 vs. 12,8 Monate; HR: 0,83).¹⁷ Nach Versagen der Erstlinientherapie stehen folgende zugelassene Substanzen bereit: Trabectedin, Pazopanib, Eribulin und Dacarbazin. Es gilt wann immer möglich Patienten in Studien einzuschliessen.

Trabectedin ist zur Behandlung von Patienten mit Lipo- und Leiomyosarkom (L-Sarkome) nach Versagen oder Intoleranz von Anthrazyklinen und Ifosfamid zugelassen. Trabectedin konnte gegenüber «best supportive care» (BSC) in einer Phase-III-Studie primär bei L-Sarkomen eine signifikante Verlängerung des medianen PFS (5,1 vs. 1,4 Monate; HR: 0,29; p<0,0001), jedoch nicht des Gesamtüberlebens zeigen.¹⁸ Pazopanib, ein Multikinase-Inhibitor, wird ebenfalls zur Therapie bei Progression nach Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie vergütet. Im Gegensatz zu Trabectedin erfolgte die Zulassung für alle Weichteilsarkome, mit Ausnahme von Liposarkomen. Pazopanib zeigte im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verlängerung des medianen PFS, des primären Studienendpunktes (4,6 vs. 1,6 Monate, HR: 0,31; p<0,0001).¹⁹ Phase-II-Daten suggerieren eine Nichtunterlegenheit gegenüber Anthrazyklinen als Erstlinientherapie bei Patienten, die nicht für eine Chemotherapie qualifizieren.^20,21 Eribulin kann in der häufigen Subgruppe der Liposarkome nach 2 Vortherapien als aktive Substanz eingesetzt werden.²² Im Rahmen einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit von Eribulin bei L-Sarkomen mit Dacarbazin verglichen. Hierbei zeigte sich insbesondere in der Subgruppe der Liposarkome ein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben unter Eribulin (15,6 vs. 8,4 Monate; HR: 0,51; 95% CI: 0,35–0,75; p<0,001).²² Immuntherapeutische Ansätze haben bisher in einer nicht selektionierten Sarkompopulation keine Erfolg versprechenden Resultate gezeigt. Der Stellenwert von Immuntherapien, u.a. in Kombination mit Tyrosinkinasehemmer in spezifischen Sarkomsubtypen, ist Gegenstand klinischer Forschung.

Nachsorge

Die Nachsorgeempfehlungen halten sich vornehmlich an internationale/nationale Konsensentscheidungen (Tab. 2). Leider fehlen zurzeit prospektive Studien, welche den prognostischen Nutzen von Nachsorgeuntersuchungen nach kurativ erfolgter Therapie unterstützen. Da im Falle eines primär pulmonalen, oligometastatischen Rezidivs ein geringes kuratives Therapiepotenzial besteht und im Verlauf ein Augenmerk auf therapieassoziierte Toxizitäten (z.B. Kardiotoxizität) gelegt werden muss, ist die Nachsorge dennoch sehr wichtig.

Literatur: