Verlängerung des Gesamtüberlebens durch molekular ausgerichtete Therapie

Die PROfound-Studie erreichte als erste Phase-III-Studie mit einem PARP-Inhibitor beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) den primären Endpunkt rPFS. Beim ESMO wurden nun die finalen OS-Daten der Studie präsentiert.

Die 2:1-randomisierte Phase-III-Studie PROfound untersuchte den PARP-Inhibitor Olaparib (300 mg, bid) gegen Enzalutamid oder Abirateron/Prednison bei Patienten mit mCRPC und Progression unter einer AR-gerichteten Hormontherapie. In Kohorte A wurden 245 Patienten aufgenommen, die eine BRCA1-, BRCA2- oder ATM-Mutation aufwiesen. Die Kohorte B umfasste Patienten mit 12 anderen präspezifizierten Gen-Alterationen. Primärer Studienendpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) in Kohorte A. Patienten der Kontrollgruppe war ein Cross-over in den Olaparib-Arm nach radiologisch nachgewiesenem Progress möglich.

Im Ergebnis wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) in Kohorte A von 14,7 im Kontrollarm auf 19,1 Monate im Olaparib-Arm verlängert (HR: 0,69; 95% CI: 0,50–0,97; p=0,0175). Bei Anpassung der Ergebnisse an den Cross-over – 67% der Kontrollgruppe nahmen diese Option wahr – wurde eine 68%ige Risikoreduktion zu Versterben ermittelt (HR: 0,42; 95% CI: 0,19–0,91). Die Daten der Kohorte B zeigten weder vor noch nach Cross-over-Adjustierung einen signifikanten OS-Unterschied zwischen den Studienarmen. In einer explorativen Subgruppenanalyse der finalen OS-Daten bezüglich der einzelnen Genmutationen wurde ein signifikanter Vorteil nur für Patienten mit Mutationen von BRCA2 gesehen (HR: 0,59; 95% CI: 0,37–0,95). Die Subgruppe der BRCA1-mutierten Patienten war mit 13 Fällen zu klein für eine signifikante Aussage, schien aber auch von der Olaparib-Gruppe zu profitieren (HR: 0,42; 95% CI: 0,12–1,53). Für ATM-Mutationen wurde der Therapievorteil mit Olaparib nicht bestätigt (HR: 0,93; 95% CI: 0,53–1,75). Auch bezüglich der in Kohorte B untersuchten 12 Genmutationen konnte kein Vorteil gesehen werden (z.B. CDK12) oder die Stichprobengröße war zu klein für eine Aussage. In Bezug auf die gesamte Studienpopulation wurde allerdings ein Trend zu einem verlängerten Überleben unter Olaparib gesehen, mit median 17,3 versus 14,0 Monaten und einer Hazard Ratio von 0,79 (95% CI: 0,61–1,03). Bei Anpassung dieser Ergebnisse bezüglich des Cross-overs aus dem Kontrollarm (66%), wurde das Risiko zu Versterben um 45% reduziert (HR: 0,55; 95% CI: 0,29–1,06).

Fazit:
In der PROfound-Studie wurde eine Verlängerung des Gesamtüberlebens bei einer molekular definierten Subgruppe von Prostatakarzinompatienten prospektiv nachgewiesen. Die Implementierung von genomischen Tests in die klinische Praxis sollte somit auch beim Prostatakarzinom Einzug finden.