Umprogrammierte CAR+-T-Zellen in der Immuntherapie bei Krebs

<p class="article-intro">Bei der Frühjahrstagung der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie wurde im Rahmen einer Vortragsreihe über Immuntherapien zur Behandlung von Malignomen auch das Konzept der umprogrammierten T-Zellen vorgestellt. Es handelt sich hierbei um einen experimentellen Therapieansatz, der bereits in mehreren Phase-I/II-Studien erfolgreich getestet worden ist, sodass im Bereich der Hämatologie bereits Phase-III-Studien im Gange sind.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Dem Therapieprinzip der umprogrammierten T-Zellen liegen autologe T-Zellen zugrunde, die nach Gentransfer einen sogenannten chim&auml;ren Antigen-Rezeptor (CAR) exprimieren. Die Chim&auml;re besteht einerseits aus dem Antigen-bindenden Teil eines Antik&ouml;rpers und andererseits aus den Signaldom&auml;nen eines T-Zell-Rezeptors. In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Konstrukte entwickelt, wobei im Augenblick die meisten Daten f&uuml;r CAR der zweiten Generation vorliegen (Abb.&nbsp;1).</p> <h2>Klinische Phase-III-Studien bereits im Gange</h2> <p>Bis zum adoptiven T-Zell-Transfer m&uuml;ssen in einer klinischen Pr&uuml;fung mehrere Phasen zur Herstellung der umprogrammierten T-Zellen durchlaufen werden (Abb. 2). Bisher liegen vor allem Daten f&uuml;r CARs vor, die das B-Zell-Antigen CD19 als Ziel haben. Hierdurch k&ouml;nnen alle Zellen angegriffen werden, die CD19 auf ihrer Oberfl&auml;che exprimieren. Daraus resultierend wird die Behandlung des gesamten Spektrums der CD19+-malignen Neoplasien erm&ouml;glicht. Als erwartete Nebenwirkung kommt es aber auch zum Untergang der physiologischen B-Zellen, was ein bekanntes Problem seit der Einf&uuml;hrung von Anti-CD20-Antik&ouml;rpern darstellt. Ein dadurch verursachter Immunglobulinmangel kann jedoch durch Substitution von Immunglobulinen behandelt werden.<br /> In den Jahren 2014/2015 sind nun die beiden gr&ouml;&szlig;ten Studien f&uuml;r junge Erwachsene und Kinder mit therapierefrakt&auml;rer akuter lymphatischer Leuk&auml;mie (ALL) publiziert worden. Es konnte f&uuml;r CD19-CD28-CD3&zeta;-CAR¹ und CD19-4-1-BB-CD3&zeta;-CAR² ein beeindruckendes Ansprechen in dieser klinisch schwer behandelbaren Population gezeigt werden; in beiden Studien lag die Rate an kompletten Remissionen (CR) bei &uuml;ber 65 % . Au&szlig;erdem wurden klinische Daten f&uuml;r das diffus gro&szlig;zellige B-Zell-Lymphom³ und die chronische lymphatische Leuk&auml;mie⁴ pr&auml;sentiert. Dies hat dazu gef&uuml;hrt, dass es zu Kooperationen zwischen der akademischen Forschung und der pharmazeutischen Industrie gekommen ist und nun in Phase-III-Studien der Stellenwert des Anti-CD19-CAR mit dem Bestreben einer Zulassung dieses Therapieansatzes getestet wird.</p> <div id="rot"> <p>"Es ist davon auszugehen, dass in den n&auml;chsten Jahren die T-Zell-Therapie gegen CD19 einen festen Stellenwert in bestimmten klinischen Situationen im Bereich der H&auml;matologie erlangen wird. F&uuml;r solide Tumoren ist die Entwicklung noch ungewiss: Aufgrund der stark immunsuppressiven Effekte des Tumorgewebes ist ein rascher Erfolg schwerer zu erzielen." - U. Petrausch, Z&uuml;rich</p> </div> <h2>CAR auch bei soliden Tumoren in klinischer Pr&uuml;fung</h2> <p>Auch f&uuml;r solide Tumoren wurden und werden umprogrammierte T-Zellen getestet. Hierbei scheint aber aufgrund der stark immunsuppressiven Effekte des Tumorgewebes ein rascher Erfolg schwerer erzielbar zu sein. Au&szlig;erdem ist es ein sehr komplexes Unterfangen, Antigene zu finden, die ausschlie&szlig;lich im Tumor exprimiert werden. Eine Koexpression der Antigene auch im gesunden Gewebe kann n&auml;mlich zu einer T-Zell-vermittelten Gewebssch&auml;digung durch die CAR-T-Zellen f&uuml;hren. Als anschauliches Beispiel kann hier das Antigen ErbB2 genannt werden: In einer Studie wurde ein akuter Gewebeschaden in der Lunge verursacht.⁵ Hingegen konnten in einer anderen Studiengruppe umprogrammierte, gegen ErbB2 gerichtete T-Zellen ohne nennenswerte Toxizit&auml;t verabreicht werden.⁶ Diese Beispiele zeigen, dass noch viel Forschungst&auml;tigkeit n&ouml;tig ist, um umprogrammierte T-Zellen bei soliden Tumoren zu einer effektiven und sicheren Therapiestrategie zu entwickeln.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1504_Weblinks_Seite169.jpg" alt="" width="622" height="866" /></p> <h2>Fazit</h2> <p>Man kann davon ausgehen, dass in den n&auml;chsten Jahren die T-Zell-Therapie gegen CD19 einen festen Stellenwert in bestimmten klinischen Situationen erlangen wird. F&uuml;r solide Tumoren ist die Entwicklung noch ungewiss, aber umprogrammierte T-Zellen stellen einen interessanten und vielversprechenden Ansatz dar, der eine intensive Erforschung rechtfertigt.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Klinik für Onkologie<br/> Universitäts Spital Zürich<br/> E-Mail: ulf.petrausch@usz.ch<br/> Quelle: ÖGHO-Kongress 2015, „CAR T-cells for cancer immunotherapy“ am 24. April 2014 im Rahmen der Session „Tumor-Immunologie”, 23.–25. April 2015, Salzburg </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Lee DW et al: Lancet 2015; 385: 517-528<br /><strong>2</strong> Maude SL et al: N Engl J Med 2014; 371: 1507-1517<br /><strong>3</strong> Kochenderfer JN et al: J Clin Oncol 2015; 33: 540-549<br /><strong>4</strong> Porter DL et al: N Engl J Med 2011; 365: 725-733<br /><strong>5</strong> Morgan RA et al: Mol Ther 2010; 18: 843-851<br /><strong>6</strong> Ahmed N et al: J Clin Oncol 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.58.0225</p> </div> </p>