„Non-small cell lung cancer“ (NSCLC)

Überwindung der Resistenz gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren

Jatros

Autor:

Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Thorsten Füreder

Klinische Abteilung für Onkologie Universitätsklinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien E-Mail: thorsten.fuereder@meduniwien.ac.at

11.07.2019

Primäre und sekundäre Resistenz sind ein zunehmendes klinisches Problem aufgrund der steigenden Zahlen an NSCLC-Patienten, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CPI) behandelt werden. Das molekulare Verständnis für die zugrunde liegenden Resistenzmechanismen ist zwar vorhanden, aber diese Erkenntnisse werden kaum in den Studiendesigns berücksichtigt. Obwohl Kombinationsstrategien vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien zeigten und zu Zulassungen im Stadium III und IV des NSCLC geführt haben, sollten der spezifische Immunphänotyp und das immunologische „tumor microenvironment“ (TME) in zukünftigen Studien berücksichtigt werden. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Resistenz gegen CPI umfasst primäre und sekundäre Mechanismen.</li> <li>Der Immunphänotyp bestimmt das Ansprechen auf CPI.</li> <li>Rationale Kombinationstherapien stellen eine effektive Strategie zur Überwindung von Resistenzen gegen CPI dar.</li> </ul> </div> CPI sind aus der klinischen Routine nicht mehr wegzudenken und haben einen festen Platz in der Therapie des NSCLC. Obwohl das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit metastasiertem NSCLC durch CPI-Therapie deutlich verbessert werden konnte und die Dauer des Ansprechens auf die Therapie Jahre betragen kann, spricht ein Teil der Patienten, die &bdquo;programmed cell death protein 1“ (PD-1) CPI-Monotherapie erhalten, entweder nicht auf die Therapie an oder sie erleiden einen Rückfall im Laufe der Behandlung.1, 2 Vor allem ein zu frühes Absetzen der Immuntherapie (nach einem Jahr) scheint zu einem schlechteren Outcome zu führen.3 Es ist daher essenziell, die immunonkologischen Mechanismen für die Resistenzentwicklung gegen CPI zu verstehen, um einen nicht responsiven Tumor in einen responsiven Tumor zu verwandeln. Überwindung der Resistenz gegen CPI und der rationale Einsatz von Kombinationstherapien können nur mithilfe eines molekularen Verständnisses der Resistenzentwicklung erfolgreich sein. Grundsätzlich unterscheidet man primäre Resistenz gegen CPI (der Patient spricht nie auf die Therapie an) von sekundärer oder erworbener Resistenz (nach initialem Ansprechen kommt es schließlich zur Progression) (Abb. 1).4   <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1904_Weblinks_jatros_onko_1904_s44_abb1.jpg" alt="" width="1456" height="1438" /> <h2>Primäre Resistenz</h2> Die Ursache für primäre Resistenz kann entweder in extrinsischen Faktoren wie z. B. dem TME bzw. dem Wirtsorganismus oder in intrinsischen Faktoren, also der Tumorzelle selbst, liegen.4 Extrinsische Einflüsse des Wirtes umfassen sowohl modulierbare Mechanismen wie Dysbiose oder den Antibiotikaeinsatz als auch nicht modulierbare Faktoren wie das Alter des Patienten, chronische Erkrankungen oder einen ungünstigen genetischen bzw. immunologischen Background (z. B. eingeschränktes T-Zell-Rezeptor-Repertoire).3 Der Einsatz von Antibiotika wirkt sich bei NSCLC-Patienten sehr ungünstig aus (OS von 7,6 mit Antibiotika vs. 24,6 Monate), wie in einer rezenten Analyse gezeigt werden konnte.6 Ein immunsuppressives TME, z. B. mit vielen FoxP3+-T-Zellen (Tregs), &bdquo;Myeloid derived suppressor“-Zellen (MDSC) oder Tumor-assoziierten M2-Makrophagen, trägt zusätzlich zur primären Resistenz bei. Intrinsische Resistenzmechanismen umfassen vor allem die Regulation der Genexpression der Tumorzelle selbst, die schließlich zu einer herabgesetzten Immuninfiltration des Tumors führt. Epigenetische Modifikationen von Genen, die zur Immunmodulation beitragen, wie der Interferon-gamma-Signaltransduktionsweg oder konstitutive PD-L1-Expression, resultieren ebenfalls in primärer Resistenz. Eine KRAS/STK11-Mutation führt z. B. zu einem verminderten Ansprechen auf CPI bei NSCLC- Patienten und ist ein Beispiel für primäre intrinsische Resistenz.7 Schließlich resultiert eine niedrige Antigenität, die sich entweder durch eine niedrige Mutationslast oder Veränderungen der &bdquo;Antigen-präsentierenden Maschinerie“ ausdrückt, in einer herabgesetzten Immunreaktion.8 In den Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Immuntherapie-Studien zeigt sich die primäre Resistenz im initialen Abfall des Überlebens am Anfang der Kurve (vor dem bekannten &bdquo;Kreuzen“ mit der Standardchemotherapie). <h2>Sekundäre Resistenz</h2> Im Gegensatz zur primären Resistenz entwickelt sich die sekundäre Resistenz im Laufe der Zeit durch den konstanten Druck des Immunsystems auf den Tumor. Der Tumor verändert sein Genexpressionsprofil, aktiviert alternative Checkpoints oder vermindert die Präsentation von Antigenen an der Oberfläche. Mutationen des Beta2-Mikroglobulins führen z. B. zu einem Verlust bzw. einer Herunterregulation von &bdquo;major histocompatibility complex class I“ (MHC I).8 <h2>Immunphänotyp</h2> Basierend auf den beschriebenen Mechanismen zur Resistenzentwicklung kann die Immunantwort gegen den Tumor in drei Phänotypen unterteilt werden,9 den inflammierten Tumor, den vom Immunsystem exkludierten Tumor und die immunologische &bdquo;Wüste“. Jeder dieser Phänotypen ist mit spezifischen Mechanismen zur primären bzw. sekundären Resistenz assoziiert. Bei Tumoren in der immunologischen Wüste kommt keine Immunantwort zustande, da z. B. kein T-Zell-Priming stattfindet. Immunexkludierte Tumoren bilden z. B. stromale Barrieren aus oder sezernieren immunsuppressive Zytokine und verhindern dadurch eine Infiltration von Immunzellen. In inflammierten Tumoren kann eine Kombination der oben beschrieben Mechanismen ebenfalls eine effektive Immunantwort verhindern. <h2>Kombinationstherapien zur Überwindung der Resistenz</h2> Zur Überwindung von Resistenzen auf CPI-Therapie erscheinen Kombinationstherapien die sinnvollste Strategie zu sein. Obwohl derzeit zahlreiche Studien mit diversen Kombinationspartnern durchgeführt werden und diese Konzepte, insbesondere beim NSCLC, zu Zulassungen geführt haben, folgt die jeweilige Strategie der Kombinationstherapie nicht immer molekularen/wissenschaftlichen Überlegungen, sondern wird oft von der Pipeline der Industrie gesteuert.10 Unterschiedliche Kombinationsstrategien werden derzeit in NSCLC-Studien evaluiert. Die vielversprechendsten Ansätze umfassen die Kombination eines CPI mit (a) einer weiteren Immuntherapie (anderer CPI oder Vakzine), (b) DNA-schädigender zytotoxischer Chemotherapie oder Bestrahlung oder (c) zielgerichteter Therapie wie monoklonalen Antikörpern oder &bdquo;Small molecule“-Inhibitoren. Idealerweise sollte der jeweilige Kombinationspartner basierend auf einer immunologischen und molekularen Charakterisierung des Tumors und des TME ausgewählt werden, um primäre und sekundäre Resistenzentwicklung zu vermeiden. <h2>Klinische Daten</h2> Diverse klinische Studien, die die Effektivität von CPI-Kombinationen evaluieren, wurden bis dato beim NSCLC durchgeführt. Duale Checkpoint-Blockade mit dem PD-1-Antikörper Nivolumab plus dem &bdquo;Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4“(CTLA-4)-Antikörper Ipilimumab verlängert bei NSCLC-Patienten mit einer hohen Mutationslast (TMB ≥10) das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemotherapie (HR: 0,58), wie in der CheckMate-227-Studie gezeigt werden konnte.11 Interessanterweise konnte die MYSTIC-Studie, die den PD-L1-Inhibtor Durvalumab plus dem CTLA-4-Inhibitor Tremelimumab untersuchte, kein positives Ergebnis erzielen, wobei das Studiendesign nicht vergleichbar war. Ein sehr interessantes Konzept ist die Kombination von CPI mit Strahlentherapie. Radiatio resultiert in einer Antigen-Freisetzung und sollte deshalb die Effektivität von CPI steigern und einen Tumor von einer immunologischen Wüste in einen inflammierten Tumor überführen können. Obwohl die optimale Dosis und Fraktionierung der Strahlentherapie noch nicht final definiert wurden, konnte die PACIFIC-Studie bei Stadium-III-NSCLC-Patienten einen Vorteil für Radiochemotherapie gefolgt von Durvalumab vs. Radiochemotherapie alleine demonstrieren (HR: 0,68; 95 % CI: 0,54–0,86), was zur Zulassung in Europa geführt hat.12 Zytotoxische Chemotherapie plus CPI stellt eine weitere effektive Strategie zur Überwindung von Resistenz gegen CPI-Therapie dar. Initiale Bedenken, dass die Leukozytendepletion durch Chemotherapie die Effekte der CPI abschwächen konnte, erwiesen sich als unbegründet. Sowohl die KEYNOTE-189-Studie zum Stadium-IV-Adenokarzinom als auch die KEYNOTE-407-Studie zum Plattenepithelkarzinom konnten die Überlegenheit in Hinblick auf das OS für Pembrolizumab plus Chemotherapie vs. Chemotherapie in der Erstlinie demonstrieren und stellen nun den aktuellen zugelassenen Therapiestandard in dieser Situation dar.13, 14 Zielgerichtete Therapien wie eine Kombination aus CPI plus Bevacizumab plus Chemotherapie zeigten zwar einen Vorteil für diese Kombination (IMpower-150-Studie), sind jedoch mit einer höheren Toxizität verknüpft.15 Eine Anwendung dieser Kombination speziell bei immunexkludierten Tumoren erscheint sinnvoll, wurde aber nicht im Hinblick auf diesen Immunphänotyp untersucht. Hohe Hepatotoxizität wurde über die Kombination von &bdquo;Small molecule“-Inhibitoren wie Crizotinib plus Nivolumab berichtet und muss in Studien weiter evaluiert werden.16 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Reck M et al.: Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375(19): 1823-33 2 Borghaei H et al.: Nivolumab versus Docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1627-39 3 Pitt JM et al.: Resistance mechanisms to immune-checkpoint blockade in cancer: tumor-intrinsic and -extrinsic factors. Immunity 2016; 44: 1255-69 4 Sharma P et al.: Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy. Cell 2017; 168: 707-23 5 Draghi A et al.: Acquired resistance to cancer immunotherapy. Semin Immunopathol 2019; 41: 31-40 6 Derosa L et al.: Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2018; 29: 1437-44 7 Skoulidis F et al.: STK11/LKB1 mutations and PD-1 inhibitor resistance in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Cancer Discov 2018; 8(7): 822-35 8 Seto T et al.: Mechanisms of primary and secondary resistance to immune checkpoint inhibitors in cancer. Med Sci (Basel) 2019; 7(2): pii: E14 9 Chen DS, Mellman I.: Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541: 321-30 10 Tang J et al.: Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol 2018; 29: 84-91 11 Hellmann MD: Nivolumab + ipilimumab vs platinum-foublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: initial results from CheckMate 227. AACR 2018; 2018 12 Antonia SJ et al.: Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379: 2342-50 13 Gandhi L et al.: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378: 2078-92 14 Paz-Ares L et al.: Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2040-51 15 Socinski MA et al.: Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018; 378: 2288-301 16 Spigel DR et al.: Phase 1/2 study of the safety and tolerability of nivolumab plus crizotinib for the firstline treatment of anaplastic lymphoma kinase translocation - positive advanced non-small cell lung Cancer (Check- Mate 370). J Thorac Oncol 2018; 13: 682-8 </div>

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