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Strahlentherapie als Partner von Immuntherapien
<p class="article-intro">Lokal applizierte Strahlentherapie (Radiotherapie, RT) kann systemische Immunmodulationen hervorrufen, welche sowohl immunaktivierend als auch immununterdrückend sein können. Deswegen kann diese zentrale Säule der Krebstherapie sehr gut mit Immuntherapien kombiniert werden. Es gilt allerdings die Strahlungsdosis und somit auch die Fraktionierung, das bestrahlte Gebiet, die zeitliche Abstimmung der Therapien, die Immunzelldynamik sowie die Tumormutationslast und die immunologische Umgebung mit zu berücksichtigen.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Strahlentherapie hat sowohl immununterdrückende als auch immunaktivierende Eigenschaften.</li> <li>Systemische Antitumorimmunreaktionen werden meist nur nach Kombination von Strahlentherapie mit Immuntherapie (Radioimmuntherapie) beobachtet.</li> <li>Sowohl genetische als auch immunologische Biomarker spielen bei der Prädiktion von Radioimmuntherapien eine Rolle.</li> </ul> </div> <h2>Klassische Wirkung der Strahlentherapie</h2> <p>Mithilfe ionisierender Strahlung oder Teilchenstrahlung wird bei der Radiotherapie (RT) die Erbsubstanz von Tumorzellen geschädigt, sodass die Zellteilung gestört wird und die Zellen im Idealfall absterben. Somit wird die RT hauptsächlich dafür eingesetzt, den Tumor lokal zu kontrollieren (hohe Tumorkontrollwahrscheinlichkeit) und dabei das Normalgewebe möglichst zu schonen (niedrige Normalgewebe-Komplikationswahrscheinlichkeit). Zusätzlich werden durch die strahlungsbedingten zellulären Stressantworten auch Veränderungen der Tumorzelloberfläche sowie des Tumormikromilieus hervorgerufen. Ein primär lokales Geschehen wird so auch zu einem systemischen, welches wesentlich durch das Immunsystem bestimmt ist.<sup>1</sup></p> <h2>Immununterdrückende Eigenschaften der Strahlentherapie</h2> <p>Obwohl die durch die Tumorblutgefäße zirkulierenden Immunzellen während einer RT nur kurz der Strahlung ausgesetzt sind, sind sie dennoch im peripheren Blut erniedrigt. Allerdings weisen die verbleibenden Immunzellen eine gute Funktionalität auf. Somit kann die RT-induzierte Immunsuppression nicht alleine durch Immunzellabtötungen erklärt werden. Es wurden zahlreiche strahlungsbedingte immunologische Veränderungen aufgeklärt, welche immunsuppressiv wirken, wie etwa die Anlockung von Monozyten und deren Differenzierung zu tumorassoziierten Makrophagen (TAM), die Aktivierung von myeloiden Suppressorzellen (MDSC), die Förderung der Proliferation von regulatorischen T-Zellen (T-reg) sowie die Freisetzung von Zytokinen wie „transforming growth factor beta“ (TGF-β).<sup>2</sup> Um das Potenzial einer RT als Stimulus für immunonkologische Interventionsoptionen auszunutzen, sollten somit Kombinationen mit solchen Immuntherapeutika angestrebt werden, welche die hier erwähnten immununterdrückenden Mechanismen der Strahlung neutralisieren.<br /> Wichtig zu wissen ist allerdings, dass diese Mechanismen das Immunsystem nicht komplett inhibieren. Warum kommt es aber dennoch meistens zu keiner Antitumor- Immunantwort nach RT? Ein Hauptgrund hierfür wurde in den letzten Jahren aufgeklärt: Nach Bestrahlung und/ oder Chemotherapie werden vermehrt immununterdrückende Immuncheckpoint- Moleküle auf den Tumorzellen exprimiert,<sup>3</sup> welche eine zytotoxische T-Zell-Antwort gegen den Tumor hemmen. Therapeutisch können hiergegen sogenannte Immuncheckpoint- Inhibitoren (ICI) eingesetzt werden, welche immunsuppressive Rezeptoren wie „programmed cell death protein 1“ (PD-1) auf T-Zellen oder dessen Liganden PD-L1 auf Tumorzellen blockieren. Dies legt nahe, dass RT mit ICI kombiniert werden sollte (Radioimmuntherapie). Allerdings kann so nur eine bereits vorher bestehende Immunantwort wieder aktiviert werden. Zusätzlich ist es wichtig, per se eine Immunantwort gegen den Tumor auszulösen. Hierzu können die im Folgenden aufgeführten immunaktivierenden Eigenschaften von Strahlung beitragen.</p> <h2>Immunaktivierende Eigenschaften der Strahlentherapie</h2> <p>RT induziert eine Vielzahl an Tumorzelltodesformen. Ein strahlungsinduzierter immunogener Zelltod („immunogenic cell death“, ICD) wird heutzutage funktionell definiert. So setzen Tumorzellen als Antwort auf Stress-induzierende Reize wie Bestrahlung in einer räumlich und zeitlich geordneten Art und Weise verschiedene „damage-associated molecular patterns“ (DAMP) frei. Stoffe aus dem Zellinneren, welche dem Immunsystem unter physiologischen Bedingungen nicht zugänglich sind, wirken außerhalb der Zellen dann als Gefahrensignal und aktivieren das Immunsystem. Typische DAMP sind das Energieäquivalent und Nukleotid Adenosintriphosphat (ATP), das Chromatin-stabilisierende Protein „high-mobility group protein B1“ (HMGB1) sowie das Hitzeschockprotein (Hsp) 70. Sie fördern die Aufnahme von Antigenen, die Reifung sowie die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen (DZ). In der Folge werden antitumorale zytotoxische T-Zell-Antworten ausgelöst. Zudem können Zellen des angeborenen Immunsystems, wie die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), auch direkt durch die DAMP stimuliert werden. Zytoplasmatische DNA, wie sie nach RT anzutreffen ist, ist ein intrazellulär wirksames DAMP. Diese wird auch über Exosomen an DZ weitergegeben, welche hierdurch aktiviert werden und in der Folge zytotoxische T-Zell-Antworten gegen den Tumor auslösen.<sup>4</sup> Zusätzlich zu den DAMP werden nach RT auch Chemokine freigesetzt und die Blutgefäße des Tumors werden durchlässiger, was beides die Infiltration von Immunzellen in den Tumor und deren Polarisierung fördert.<sup>5</sup> Abbildung 1 fasst die prominenten immununterdrückenden und -aktivierenden Eigenschaften einer Strahlentherapie zusammen.<br />Durch die RT-induzierte Aktivierung des Immunsystems kann nicht nur der bestrahlte Tumor erkannt werden, sondern auch vom bestrahlten Bereich entfernte Tumormassen. Dieser sogenannte abskopale Effekt der RT wird in der Klinik nach alleiniger RT allerdings nur sehr selten beobachtet.<sup>6</sup> Dies mag vor allem darauf zurückzuführen sein, dass die immunaktivierenden Mechanismen der RT durch die immununterdrückenden Eigenschaften von ionisierender Strahlung kompensiert werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1905_Weblinks_j_onko_1905_s101_abb1_gaipl.png" alt="" width="600" height="516" /></p> <h2>Einfluss der Strahlendosis auf die Immunogenität</h2> <p>Präklinische Modelle haben in vivo aufgezeigt, dass die Gefäße eines Tumors durch eine Bestrahlung mit 1 Gy oder 2 Gy, also im Bereich einer Einzeldosis einer normal fraktionierten RT, normalisiert werden und es zur vermehrten Einwanderung von Immunzellen kommt.<sup>5</sup> Eingewanderte Immunzellen müssen allerdings meist noch aktiviert werden. Dies kann durch DAMP erfolgen, welche durch Tumorzellen, die einen ICD sterben, freigesetzt werden. Hier war in vitro festzustellen, dass höhere Dosen an RT auch zu einer höheren Freisetzung von DAMP führen.<sup>7</sup> Allerdings sollte die Einzeldosis der RT auch nicht zu hoch sein, da sonst die DNA-Exonuklease „three prime repair exonuclease 1“ (Trex1) induziert werden könnte, welche zytosolische DNA abbaut, wodurch die Aktivierung von DZ und T-Zellen nicht mehr stattfindet.<sup>8</sup> All diese Beobachtungen stammen allerdings aus präklinischen Mausmodellen. Die optimale Strahlendosis, um einen Tumor immunogen zu machen, gilt es für den Menschen noch herauszufinden, sie ist Gegenstand aktueller Forschung, vor allem im Rahmen von klinischen Studien mit translationalen Forschungsprogrammen.</p> <h2>Beachtenswertes bei der Radioimmuntherapie</h2> <p>Da sich Metastasen häufig über die Lymphgefäße in die angrenzenden Lymphknoten und von dort aus über die Blutbahnen in andere Organe ausbreiten, werden die Lymphknoten meist mitbestrahlt. Allerdings sind es eben die dem Tumor naheliegenden Lymphknoten, in denen eine T-Zell-Aktivierung gegen den Tumor stattfindet. Präklinisch wurde gezeigt, dass eine Hemmung der Auswanderung von CD8+-T-Zellen aus den drainierenden Lymphknoten des bestrahlten Tumors zu einem erhöhten Wachstum des bestrahlten wie auch des nicht bestrahlten Tumors führt und dass eine Bestrahlung von Lymphknoten die Effektivität einer Kombination aus RT und ICI abschwächt.<sup>9, 10</sup> In zukünftigen klinischen Studien muss man sich deshalb sehr detailliert darüber Gedanken machen, wann und in welchem Ausmaß die Lymphknoten bestrahlt werden.<br />Weiterhin gilt es die zeitliche Abfolge von RT und Immuntherapien zu berücksichtigen. Eine gleichzeitige oder zeitnahe Gabe von ICI und Strahlentherapie ist am effektivsten.<sup>11</sup> Dies könnte auf die temporär erhöhte PD-L1- Expression auf der Tumorzelloberfläche nach RT zurückzuführen sein, aber auch auf die zeitlich begrenzte PD-1-Expression auf T-Zellen. In einer Phase-III-Studie beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium III wurde festgestellt, dass eine Hemmung von PD-L1 nach Radiochemotherapie (RCT) das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert. Besonders interessant ist hierbei, dass vor allem Patienten, welche die Immuntherapie bald nach der RT erhielten, am meisten Nutzen davon hatten.<sup>12</sup> Es sollte in der Klinik besonders darauf geachtet werden, dass die Expression von PD-L1 nach RT oder RCT bestimmt wird, um bessere Patientenstratifikationen für eine zusätzliche Immuntherapie mit ICI durchzuführen.<sup>13</sup><br />Des Weiteren muss berücksichtigt werden, dass nach lokaler RT Immunzellen erst nach einer gewissen Zeit in den Tumor einwandern und dort auch nur zeitlich begrenzt verweilen.<sup>14, 15</sup> Eine Bestrahlung eines Tumors im Rahmen fraktionierter RT-Konzepte an Tagen der hohen Immunzellinfiltration sollte vermieden werden, um radiosensitive T-Zellen nicht zu schädigen. Aktuelle klinische Studien, wie etwa die ST-ICI-Studie (NCT03453892), berücksichtigen diese Problematik, indem RT und Immuntherapie in festgelegten zeitlichen Schemata so appliziert werden, dass in dem Zeitfenster, in dem hohe Immunzellinfiltrationen erwartet werden, keine Bestrahlung (an Wochenenden) stattfindet.<br />Da die Tumor-Immunsystem- Interaktionen multifaktoriell sind, werden sicherlich Kombinationen von Biomarkern herangezogen werden müssen, um Patienten zu identifizieren, welche gut auf eine Kombination von RT mit Immuntherapie ansprechen. Die sogenannte „tumor mutational burden“ (TMB), also eine hohe Mutationswahrscheinlichkeit der Tumorzellen, sowie Veränderungen im immunologischen Milieu werden heutzutage als Hauptprädiktoren für das Ansprechen auf eine Immuncheckpoint- Blockade angesehen. <sup>16, 17</sup> Von der U. S. Food and Drug Administration (FDA) wurde beispielsweise erstmals ein Medikament, nämlich der PD- 1-Inhibitor Pembrolizumab, basierend auf der Mismatch-Reparatur-Defizienz solider Tumoren, unabhängig von der Tumorentität, zugelassen,<sup>18</sup> und ganz aktuelle Arbeiten zeigen, dass TMB als universeller Marker für Antworten auf ICI angesehen werden kann.<sup>19</sup> Wichtig ist jedoch, bei solchen Bestimmungen auch stets die Heterogenität innerhalb der Tumoren mitzubedenken.<sup>20</sup> Als weiterer prominenter Immunmarker wird die Frequenz von CD14+-, CD16+- und HLA-DR-hochexprimierenden Monozyten im peripheren Blut als prädiktiver Marker nach Anti-PD-1-Immuntherapie diskutiert.<sup>21</sup> Da, wie oben beschrieben, RT ein starker Immunmodulator ist, wird es bei kombinierten Behandlungen wichtig sein, rasch praktikable Aussagen über das allgemeine Immunansprechen der Patienten engmaschig zur Verfügung zu haben. Hierzu ist die Immunphänotypisierung aus Vollblut sehr gut geeignet.<sup>22–24</sup><br /> Wohldurchdachte translationale Forschungsbegleitprogramme sollten klinische Studien komplettieren, um zukünftig verlässliche multifaktorielle Biomarker für die Prognose und Prädiktion zur Verfügung zu haben. Auch wird eine immunologische Stratifizierung für das Therapieansprechen verstärkt für die Selektion von Patienten für Kombinationstherapien aus RT und Immuntherapie herangezogen werden müssen. Dies wird bereits aktuell in klinischen Studien, wie z. B. in der Check- Rad-CD8-Studie (NCT03426657), untersucht. Die Kombination von RT mit Immuntherapie stellt eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit metastasierten Tumorerkrankungen dar, und die Verstärkung von systemischen Antitumorimmunreaktionen durch Hinzunahme der RT zu ICI wird ebenfalls aktuell in klinischen Studien, wie der IMPORTANCEStudie (NCT03386357), untersucht. Um die Überlegenheit einer bestimmten Dosierung, eines bestimmten Bestrahlungsvolumens oder eines zeitlichen Ablaufs zu bestimmen, sind sicherlich weitere prospektive klinische Studien notwendig. Abbildung 2 zeigt die wesentlichen Herausforderungen bei der Kombination von Strahlentherapie und Immuntherapie, um sowohl lokale als auch abskopale Antitumorimmunantworten zu induzieren.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1905_Weblinks_j_onko_1905_s101_abb2_gaipl.png" alt="" width="600" height="531" /></p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Frey B et al.: Immunomodulation by ionizing radiation-impact for design of radio-immunotherapies and for treatment of inflammatory diseases. Immunol Rev 2017; 280(1): 231-48 <strong>2</strong> Wennerberg E et al.: Barriers to radiation-induced in situ tumor vaccination. Front Immunol 2017; 8: 229 <strong>3</strong> Derer A et al.: Chemoradiation increases PD-L1 expression in certain melanoma and glioblastoma cells. Front Immunol 2016; 7: 610 <strong>4</strong> Vanpouille-Box C et al.: Cytosolic DNA sensing in organismal tumor control. Cancer Cell 2018; 34(3): 361-78 <strong>5</strong> Klug F et al.: Low-dose irradiation programs macrophage differentiation to an Inos(+)/M1 phenotype that orchestrates effective T cell immunotherapy. Cancer Cell 2013; 24(5): 589-602 <strong>6</strong> Abuodeh Y et al.: Systematic review of case reports on the abscopal effect. Curr Probl Cancer 2016; 40(1): 25-37 <strong>7</strong> Golden EB et al.: Radiation fosters dose-dependent and chemotherapy- induced immunogenic cell death. Oncoimmunology 2014; 3: e28518 <strong>8</strong> Vanpouille- Box C et al.: DNA exonuclease Trex1 regulates radiotherapy-induced tumour immunogenicity. Nat Commun 2017; 8: 15618 <strong>9</strong> Zhang X, Niedermann G: Abscopal effects with hypofractionated schedules extending into the effector phase of the tumor-specific T-cell response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018; 101(1): 63-73 <strong>10</strong> Marciscano AE et al.: Elective nodal irradiation attenuates the combinatorial efficacy of stereotactic radiation therapy and immunotherapy. Clin Cancer Res 2018; 24(20): 5058-71 <strong>11</strong> Dovedi SJ et al.: Acquired resistance to fractionated radiotherapy can be overcome by concurrent PD-L1 blockade. Cancer Res 2014; 74(19): 5458-68 <strong>12</strong> Antonia SJ et al.: Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(20): 1919-29 <strong>13</strong> Takamori S et al.: Combination therapy of radiotherapy and Anti-PD-1/PD-L1 treatment in nonsmall- cell lung cancer: a mini-review. Clin Lung Cancer 2018; 19(1): 12-6 <strong>14</strong> Hettich M et al.: Checkpoint antibodies but not T cell-recruiting diabodies effectively synergize with TIL-inducing γ-irradiation. Cancer Res 2016; 76(16): 4673-83 <strong>15</strong> Frey B et al.: Hypofractionated irradiation has immune stimulatory potential and induces a timely restricted infiltration of immune cells in colon cancer tumors. Front Immunol 2017; 8: 231 <strong>16</strong> Blank CU et al.: Cancer Immunology. The „cancer immunogram“. Science 2016; 352(6286): 658-60 <strong>17</strong> Cristescu R et al.: Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science 2018; 362(6411) <strong>18</strong> Le DT et al.: Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017; 357(6349): 409-13 <strong>19</strong> Samstein RM et al.: Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019; 51(2): 202-6 <strong>20</strong> von Loga K, Gerlinger M: Cancer (r)evolution. Nat Ecol Evol 2017; 1(8): 1051-2 <strong>21</strong> Krieg C et al.: High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Med 2018; 24(2): 144-53 <strong>22</strong> Ruhle PF et al.: Development of a modular assay for detailed immunophenotyping of peripheral human whole blood samples by multicolor flow cytometry. Int J Mol Sci 2016; 17(8) <strong>23</strong> Rühle PF et al.: Modulations in the peripheral immune system of glioblastoma patient is connected to therapy and tumor progression-a case report from the IMMO-GLIO-01 trial. Front Neurol 2017; 8: 296 <strong>24</strong> Riemann D et al.: Blood immune cell biomarkers in lung cancer. Clin Exp Immunol 2019; 195(2): 179-89</p>
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