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Praxisrelevante Ergebnisse bei frühem und metastasiertem Brustkrebs
<p class="article-intro">Die Post-Neoadjuvanz-Studie KATHERINE mit T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin) beim frühen HER2-positiven residuellen Brustkrebs war das deklarierte Highlight am 41. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2018). Die Ergebnisse haben die Erwartungen deutlich übertroffen und sollten zügig in die Praxis umgesetzt werden. Zum metastasierten Mammakarzinom wurden in Ergänzung zu den beim ESMO 2018 präsentierten klinischen Daten der Studien IMpassion130 und SOLAR-1 jetzt auch die erforderlichen Biomarkeranalysen gezeigt.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Post-neoadjuvantes T-DM1 führt im Vergleich zu Trastuzumab zu einem signifikant verlängerten Überleben ohne invasive Erkrankung beim HER2- positiven residuellen Brustkrebs.</li> <li>Es gibt keinen Vorteil durch zusätzliche post-neoadjuvante bzw. erweiterte adjuvante Therapie mit Capecitabin bei unselektierten Patientinnen mit TNBC.</li> <li>PD-L1-Expression auf Immunzellen von ≥1 % ist ein robuster Prädiktor für die Wirksamkeit von Atezolizumab plus nab-Paclitaxel beim fortgeschrittenen TNBC.</li> <li>Zugabe von Alpelisib zu Fulvestrant bringt signifikanten PSF-Vorteil beim fortgeschrittenen HR+/HER2-negativen Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation.</li> </ul> </div> <h2>T-DM1 überzeugt bei Non-pCR nach neoadjuvanter Therapie</h2> <p>Bei aggressiven Brustkrebsformen im Frühstadium, also bei HER2-positiven oder tripelnegativen Tumoren, ist eine neoadjuvante Therapie heute Standard, mit dem Ziel einer pathologischen Komplettremission (pCR). Das Erreichen einer pCR spricht für eine sehr gute Prognose, während bei Non-pCR (Resttumor in Brust und/oder Axilla) auch weiterhin ein hohes Rückfall- und damit Sterberisiko besteht.<sup>1</sup> Non-pCR-Patientinnen benötigen daher postoperativ eine zusätzliche adjuvante Therapie. Die KATHERINE-Studie untersuchte den adjuvanten Einsatz von T-DM1 anstelle des bisherigen Standards Trastuzumab bei Non-pCR-Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung. 1486 Patientinnen erhielten randomisiert nach der Operation innerhalb von 12 Wochen T-DM1 (n=743) oder Trastuzumab (n=743) für 14 Zyklen. Der primäre Endpunkt war das Überleben ohne invasive Erkrankung (IDFS) nach 3 Jahren. Prof. Dr. Charles E. Geyer Jr., Virginia Commonwealth University (VCU) Massey Cancer Center, Richmond, USA, stellte in San Antonio die Ergebnisse der geplanten Interimsanalyse mit einem medianen Follow-up von rund 41 Monaten vor.<sup>2</sup> T-DM1 verbesserte die Rate des 3-Jahres-IDFS von 77 % (Trastuzumab) auf 88,3 % und reduzierte damit das Rezidiv- bzw. Sterberisiko statistisch signifikant und klinisch relevant um 50 % (HR: 0,50; p<0,0001) (Abb. 1). Der Vorteil bestand konsistent in allen untersuchten Subgruppen und war unabhängig davon, ob die neoadjuvante Therapie mit Chemotherapie plus Trastuzumab oder gemäß heutigem Standard mit Chemotherapie plus dualer Blockade (Trastuzumab/Pertuzumab) erfolgte. Der Vorteil resultierte größtenteils aus der Reduktion einer Fernmetastasierung (10,5 vs. 15,9; HR: 0,60), wobei sich aber hinsichtlich der Inzidenz von Hirnmetastasen keine Wirkung zeigte (5,9 vs. 4,3 % ). Für die Beurteilung des Gesamtüberlebens ist es bei bisher 98 Todesfällen noch zu früh, ein Trend war aber bereits zu sehen (42 vs. 56 Ereignisse; HR: 0,70; p=0,08). Im Nebenwirkungsprofil von T-DM1 im adjuvanten Setting ergaben sich keine anderen oder neuen Sicherheitssignale im Vergleich zum bekannten Profil im metastasierten Setting.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_jatros_onko_1901_s50_abb1.jpg" alt="" width="1459" height="830" /></p> <h2>Post-neo/adjuvantes Capecitabin enttäuscht bei frühem TNBC</h2> <p>Patientinnen mit frühem TNBC und Non-pCR nach neoadjuvanter Standardchemotherapie wird auf Basis der Ergebnisse der japanisch-koreanischen CREATE- X-Studie eine post-neoadjuvante Chemotherapie mit oralem Capecitabin empfohlen. Sie ist aber bisher die einzige Phase-III-Studie, die einen signifikanten Überlebensvorteil mit Capecitabin in dieser Situation zeigen konnte (5-Jahres-OS: 89,2 vs. 83,9 % ; HR: 0,59; p=0,01).<sup>3</sup> Die Phase-III-Studie CIBOMA/2004-01_GEICAM/ 2003-11 evaluierte den Nutzen einer post-neoadjuvanten bzw. erweiterten adjuvanten Therapie mit Capecitabin bei Patientinnen mit frühem TNBC, unabhängig davon, ob diese eine pCR erreicht hatten oder nicht. Prof. Dr. Miguel Martín, Universität Complutense, Madrid, Spanien, präsentierte die Ergebnisse der eingeschlossenen 876 Patientinnen, die nach einer neoadjuvanten und/oder adjuvanten Standardchemotherapie randomisiert entweder 8 Zyklen Capecitabin erhielten (n=448) oder lediglich nachbeobachtet wurden (n=428).<sup>4</sup> Da die Studie 2004 konzipiert wurde, hatten nur knapp 20 % eine neoadjuvante Chemotherapie. Bei einem medianen Follow-up von 7,3 Jahren zeigte sich in der ITT-Population kein signifikanter Vorteil für Capecitabin gegenüber dem Kontrollarm, weder im primären Endpunkt DFS (5-Jahres-DFS: 79,6 vs. 76,8 % ; HR: 0,82; p=0,135) noch im sekundären Endpunkt OS (5-Jahres-OS: 86,2 vs. 85,9 % ; HR: 0,92; p=0,62). Einzig die Subgruppe mit „non-basal-like“ Phänotyp (n=248) profitierte signifikant (DFS: 82,6 vs. 72,9 % ; HR: 0,53; p=0,02; OS: 89,5 vs. 79,6 % ; HR: 0,42; p=0,007). Damit stellt sich die Frage, ob und inwieweit eine routinemäßige Subklassifikation beim TNBC in der klinischen Praxis sinnvoll wäre. Die Frage des Nutzens von Capecitabin bei Non-pCR wurde leider nicht beantwortet, da keine Daten für die NonpCT- Subgruppe für einen indirekten Vergleich mit der CREATE-X-Studie gezeigt wurden.</p> <h2>12 versus 6 Monate adjuvantes Trastuzumab</h2> <p>Prof. Dr. Xavier Pivot, Paul Strauss Cancer Center, Straßburg, Frankreich, präsentierte die finale Analyse der PHARE-Studie, die darauf ausgerichtet war, die Nichtunterlegenheit von 6 versus die üblichen 12 Monate Trastuzumab als adjuvante Therapie beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom zu zeigen.<sup>5</sup> Insgesamt wurden 3380 Patientinnen eingeschlossen, die im Verhältnis 1:1 zur Behandlung für 12 Monate (n=1690) oder für 6 Monate (n=1690) randomisiert wurden. Nach einem medianen Follow-up von 7,5 Jahren und 704 aufgetretenen DFS-Ereignissen betrug das DFS im 12-Monats-Arm 20,4 % und im 6-Monats-Arm 21,4 % . Mit einer Hazard-Ratio von 1,08 (95 % CI: 0,93– 1,25) und einem p-Wert von 0,39 waren die präspezifizierten Kriterien für Nichtunterlegenheit nicht erfüllt. Als Nichtunterlegenheitsgrenze galt eine absolute Reduktion des DFS um maximal 5 % , wobei das 95 % -Konfidenzintervall einen Wert von 1,15 nicht überschreiten durfte. Prof. Pivot stellte diese Ergebnisse jenen der PERSEPHONE-Studie gegenüber, die bisher als einzige Studie eine Nichtunterlegenheit der auf 6 Monate verkürzten Therapiedauer mit statistischer Signifikanz nachweisen konnte, wobei die Grenze in dieser Studie bei 3 % lag.<sup>6</sup> Damit wird sich an der gängigen Praxis mit Trastuzumab für 1 Jahr nichts ändern, wobei aber die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass in Einzelfällen auch eine kürzere Behandlungsdauer ohne wesentliche Einbußen der Wirksamkeit möglich ist.</p> <h2>Neue Metaanalyse zum Nutzen einer verlängerten Hormontherapie</h2> <p>Zur jahrelangen Debatte über den Nutzen einer erweiterten adjuvanten Hormontherapie mit Aromatasehemmern (AI) für eine Gesamtdauer von bis zu 10 Jahren präsentierte Prof. Richard Gray, University of Oxford, UK, eine große EBCTCG-Metaanalyse von 12 randomisierten Studien mit insgesamt 22 192 postmenopausalen Patientinnen.<sup>7</sup> In Abhängigkeit von der endokrinen Therapie in den ersten 5 Jahren erfolgte eine Stratifizierung in drei Therapiesettings: 5 Jahre Tamoxifen (n=7500) oder Sequenz aus 2–3 Jahren Tamoxifen und 3–5 Jahren AI (n=12 500) oder 5 Jahre AI (n=4800). Demnach war der Nutzen einer erweiterten AI-Therapie für 3–5 Jahre in der Gruppe mit vorher nur Tamoxifen für 5 Jahre deutlich größer (35 % geringeres Rezidivrisiko) als in den beiden Gruppen, die bereits AI in der Sequenz oder upfront erhalten hatten (je ca. 20 % geringeres Rezidivrisiko). Der positive Effekt war deutlich vom vorbestehenden Rezidivrisiko abhängig, am stärksten ausgeprägt bei nodal-positiven Patientinnen. Die Empfehlung einer erweiterten Hormontherapie sollte wie bisher auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren, unter Berücksichtigung des Rezidivrisikos, der Verträglichkeit und des um 25 % höheren Risikos für pathologische Knochenfrakturen unter verlängerter Hormontherapie.</p> <h2>Atezolizumab + nab-Paclitaxel als neuer Standard bei PD-L1-IC+ TNBC</h2> <p>Lange Zeit wurde dem Mammakarzinom eine geringe Immunität zugeschrieben. Mit der IMpassion-130-Studie konnte nun erstmals in einer Phase-III-Studie ein Überlebensvorteil mit einer First-Line- Immuntherapie (PD-L1-Checkpoint-Inhibition) bei metastasiertem TNBC gezeigt werden. Die klinischen Daten der Studie waren eines der Highlights beim ESMO 2018.<sup>8</sup> Am SABCS präsentierte Prof. Dr. Leisha A. Emens, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA, die zugehörigen Biomarkeranalysen, insbesondere zur Korrelation der Wirksamkeit mit den verschiedenen PD-L1-Expressionsstufen.<sup>9</sup> Insgesamt wurden 902 Patientinnen mit metastasiertem oder inoperabel lokal fortgeschrittenem TNBC rekrutiert, von denen randomisiert 451 Patientinnen Atezolizumab plus nab-Paclitaxel und 451 Placebo plus nab-Paclitaxel erhielten. Eine vorangegangene (neo)adjuvante Chemotherapie war erlaubt, sofern ein behandlungsfreies Intervall von mindestens einem Jahr bestand. Die koprimären Endpunkte waren das PFS und OS in der ITT-Population und in der PD-L1-positiven Kohorte, definiert als eine immunhistochemisch gemessene PD-L1-Expression ≥1 % auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen (PD-L1-IC+). Demgemäß waren 41 % der Studienpopulation PD-L1- IC+. Das mediane Follow-up betrug 12,9 Monate. Die Kombination mit Atezolizumab verbesserte das mediane PFS gegenüber alleiniger Chemotherapie signifikant mit 7,2 versus 5,5 Monaten in der ITT-Population (HR: 0,62; p<0,001) und 7,5 versus 5,0 Monaten in der PD-L1-ICpositiven Kohorte (HR: 0,62; p<0,001), während die PD-L1-IC-negative Kohorte nicht von der zusätzlichen Checkpointblockade profitierte (Abb. 2). In der PD-L1-ICpositiven Kohorte zeigte sich zudem in der OS-Interimsanalyse eine klinisch relevante Verbesserung um 9,5 Monate (25,0 vs. 15,5 Monate; HR: 0,62; noch nicht formal getestet), während auch hier die PD-L1-ICnegative Kohorte nicht profitierte (18,9 vs. 18,4 Monate; HR: 1,02). In den verschiedenen Biomarkeranalysen war ein positiver PD-L1-IC-Status der beste prädiktive Marker für die Wirksamkeit von Atezolizumab. Eine PD-L1-Expression auf Tumorzellen hatte keinen zusätzlichen Wert. Stromale TIL-Infiltration und BRCA1-Status waren ebenfalls nicht prädiktiv. Atezolizumab plus nab-Paclitaxel ist als neuer Standard bei PD-L1-IC+ TNBC anzusehen, eine entsprechend rasche Zulassung ist absehbar. Einhergehend sind die Pathologien gefordert, eine routinemäßige PD-L1- Bestimmung auf tumorinfiltrierenden Immunzellen bei allen Frauen mit metastasiertem TNBC rasch einzuführen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1901_Weblinks_jatros_onko_1901_s51_abb2.jpg" alt="" width="1459" height="1652" /></p> <h2>PI3K-Inhibition mit Alpelisib verlängert PFS</h2> <p>Ca. 40 % aller HR+/HER2-negativen Mammakarzinome weisen eine PIK3CAMutation auf, die zur endokrinen Resistenz gegen Standardtherapien führen kann. Die bisher geprüften Pan-PI3K-Inhibitoren waren jedoch relativ toxisch bei nur marginaler Wirksamkeit. In der beim ESMO 2018 präsentierten SOLAR-1-Studie hat der alphaspezifische PIK3CA-Inhibitor Alpelisib erstmals in der PIK3CA-mutierten Kohorte eine hohe klinische Wirksamkeit gezeigt.<sup>10</sup> 572 Männer und postmenopausale Frauen mit HR+/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs und belegtem PIK3CA-Status, die nach einer endokrinen Therapie (mit oder ohne CDK4/6- Inhibitor) progredient waren, erhielten randomisiert Fulvestrant mit oder ohne Alpelisib (300mg/Tag). Primärer Endpunkt war das mediane PFS in der PI3KCA- mutierten Kohorte (n=341), das durch die Zugabe von Alpelisib von 5,7 Monate auf 11 Monate signifikant verlängert wurde (HR: 0,65; p=0,00065). In der konfirmativen Kohorte ohne PIK3CA-Mutation (n=231) zeigte sich kein signifikanter Effekt (7,4 vs. 5,6 Monate; HR: 0,85). Die vorläufige OS-Analyse mit 52 % der erforderlichen Ereignisse zeigte bereits einen deutlichen Trend (HR: 0,73; p=0,06). Am SABCS zeigte Dr. Dejan Juric, Massachusetts General Hospital, Boston, USA, weitere Detailanalysen zur PIK3CA-mutierten Kohorte.<sup>11</sup> Praxisrelevante Ergebnisse daraus waren, dass Alpelisib bereits in der Erstlinie (n=177; 11,0 vs. 6,8 Monate; HR: 0,71), aber vor allem in der Zweitlinie sehr gut wirkte (n=161; 10,9 vs. 3,7 Monate; HR: 0,61) und eine Vortherapie mit CDK4/6-Inhibitoren (aktueller Standard in der Erst- bzw. spätestens in der Zweitlinie) die Wirksamkeit nicht einschränken dürfte, wobei die Gruppe mit CDK4/6-Inhibitoren aufgrund der damals noch geringen Verfügbarkeit sehr klein war (n=20). In einer weiteren Analyse wurde gezeigt, dass die Bestimmung des PI3KStatus mittels „liquid biopsy“ sehr gut mit jener am frischen oder archivierten Tumormaterial korrelierte. Die alphaspezifische PI3KCA-Inhibition mit Alpelisib zeigte ein relativ mildes Toxizitätsprofil: Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Hyperglykämie (37 vs. 1 % ) und Rash (13 vs. 1 % ).</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 41. San Antonio Breast Cancer Symposium, 4.–8. Dezember
2018, San Antonio, USA
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Cortazar P et al.: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014; 384(9938): 164-72 <strong>2</strong> Geyer Jr. CE et al.: Phase III study of trastuzumab emtansine (TDM1) vs trastuzumab as adjuvant therapy in patients with HER2-positive early breast cancer with residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy including trastuzumab - primary results from KATHERINE. SABCS 2018; Abstr. #GS1-10 <strong>3</strong> Masuda N et al.: Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med 2017; 376(22): 2147-59 <strong>4</strong> Martín M et al.: Efficacy results from CIBOMA/ 2004-01_GEICAM/2003-11 study – a randomized phase III trial assessing adjuvant capecitabine after standard chemotherapy for patients with early triple negative breast cancer. SABCS 2018; Abstr. #GS2-04 <strong>5</strong> Pivot X et al.: PHARE randomized trial final results comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer. SABCS 2018; Abstr. #GS2-07 <strong>6</strong> Earl HM et al.: PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. ASCO 2018; Abstr. #506 <strong>7</strong> Gray R et al.: Effects of prolonging adjuvant aromatase inhibitor therapy beyond five years on recurrence and cause-specific mortality - an EBCTCG meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials including 24,912 women. SABCS 2018; Abstr. #GS3-03. <strong>8</strong> Schmid P et al.: Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018; 379(22): 2108-21 <strong>9</strong> Emens LA et al.: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. SABCS 2018; Abstr. #GS1-04 <strong>10</strong> André F et al.: Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): results of the phase III SOLAR-1 trial. ESMO 2018; Abstr. #LBA3_PR <strong>11</strong> Juric D et al.: Alpelisib + fulvestrant for advanced breast cancer: subgroup analyses from the phase III SOLAR- 1 trial. SABCS 2018; Abstr. #GS3-08</p>
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